《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Roles of the gut microbiota in cancer immunotherapy: mechanistic foundations and therapeutic opportunities
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肠道菌群通过代谢物调控免疫细胞功能，影响癌症免疫治疗效果，系统评估菌群靶向策略及未来方向。
吴青琳|周一然|陈子荣|刘明欣|刘梦欣|刘毅飞|李志书|赵启瑞|张永倩|张国清|张铮|龚宇彤|唐灿|杨天|杜祖超
河南大学医学院第一附属医院，中国河南省开封市，475000
摘要
癌症免疫疗法通过多种模式彻底改变了肿瘤治疗，包括免疫检查点阻断、过继细胞疗法、治疗性疫苗和基于细胞因子的方法。尽管取得了这些进展，但临床反应仍然存在异质性，只有少数患者能够持续受益。新的证据表明，肠道微生物群是跨多种治疗平台调节免疫疗法疗效的关键系统因素，通过肠道-免疫-肿瘤轴将肠道菌群失调与抗肿瘤免疫联系起来。特定的共生菌类及其代谢物（包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物）通过增强效应T细胞、激活树突状细胞和抑制调节性T细胞来调节抗肿瘤免疫。本综述系统地探讨了微生物-代谢物-免疫轴，阐明了肠道微生物和代谢物如何调节免疫疗法反应的机制。我们全面评估了针对微生物群的策略，包括饮食干预、益生菌、益生元和粪便微生物群移植，并提供了机制见解和转化框架。此外，我们还讨论了从关联微生物组研究向机制因果关系研究过渡的当前挑战、标准化干预方案以及整合多模态微生物生态数据的问题，提出了未来工程益生菌和精准微生物治疗的方向，以优化现有免疫疗法的效果。
引言
癌症免疫疗法通过多种模式从根本上改变了肿瘤治疗，包括针对抑制性受体（PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT等）的免疫检查点阻断、过继细胞转移、治疗性疫苗和基于细胞因子的方法。尽管在多种恶性肿瘤中取得了持久的临床反应，但只有15-40%的患者从免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗中获益（André等人，2020年；Abril-Rodriguez和Ribas，2017年；Austin等人，2023年），并且患者间的异质性仍然很大，其机制尚未完全理解。从机制上看，ICI通过检查点阻断重新激活耗竭的CD8+ T细胞（Arpaia等人，2013年），但新的证据表明，仅T细胞激活不足以解释临床变异性。肿瘤微环境（TME）通过由髓系来源的抑制细胞（Aykut等人，2019年）、调节性T细胞（Bessell等人，2020年）和M2极化的肿瘤相关巨噬细胞（Bai等人，2025年）组成的免疫抑制网络来协调治疗抵抗。这些成分共同建立了免疫逃逸的微环境，同时通过细胞外基质重塑和异常血管生成创建物理屏障，阻碍免疫细胞浸润和治疗药物的递送（Battaglia等人，2024年）。
免疫肿瘤学的一个颠覆性发现表明，肠道微生物群是跨治疗平台调节免疫疗法疗效的关键系统因素，通过肠道-免疫-肿瘤轴将肠道生态与抗肿瘤免疫联系起来。人类胃肠道栖息着复杂的微生物生态系统，包括细菌、病毒、真菌和古菌，它们的基因组和分泌的代谢物调节宿主免疫和疾病进展（Bullman等人，2017年）。这些代谢物包括短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸衍生物，直接影响免疫细胞功能。临床和临床前研究表明，抗生素介导的细菌清除会减弱ICI的反应（Buc等人，2013年；Behary等人，2021年），而使用响应者来源的微生物群（如Akkermansia muciniphila和Bifidobacterium spp.）进行粪便微生物群移植可以增强治疗效果（Bender等人，2023年；Bi等人，2021年）。从机制上看，肠道微生物通过多种途径调节抗肿瘤免疫：微生物代谢物刺激树突状细胞和IFNγ+CD8+ T细胞，特定细菌种类增强效应T细胞功能同时抑制调节性T细胞群体，微生物抗原与肿瘤相关抗原发生交叉反应以促进免疫识别。肠道细菌还通过调节内皮细胞粘附分子表达（Bronte和Zanovello，2005年）和通过STING型I型IFN依赖性途径重新编程TME中的单核细胞（Borody和Khoruts，2011年）来调节免疫细胞迁移。
技术进步彻底改变了微生物组-免疫疗法研究，但在建立因果关系方面仍存在根本性挑战。单细胞测序（scRNA-seq）技术以前所未有的分辨率揭示了TME的细胞异质性和微生物功能景观，识别出预测反应的免疫群体和与抵抗相关的微生物亚群（Brennan等人，2021年；Cascone等人，2024年）。然而，大多数宿主-微生物群研究采用横断面和关联设计，限制了关于微生物改变是驱动治疗反应还是治疗反应结果的研究。最近的一些里程碑式研究开始通过整合空间和时间维度来克服这些限制。Silver等人利用空间转录组学将肿瘤内的细菌负荷直接映射到头颈部鳞状细胞癌中的中性粒细胞驱动的免疫抑制（Chu等人，2024年），而Najar等人利用TCR克隆谱系追踪证明肠道启动的Th17细胞可分化为肿瘤驻留的Th1样效应细胞，建立了肠道抗原与远端肿瘤控制之间的细胞联系（Cheng等人，2024年）。其他挑战包括在物种或菌株水平上明确免疫调节代谢物的具体来源，以及建立微生物组组成、代谢物产生和免疫疗法结果之间的因果联系。无菌动物模型、用于分离特定细菌菌株的培养组学方法以及整合宏基因组学、代谢组学和宏转录组学代表了解决这些限制的有希望的策略。
针对微生物群的策略已成为提高免疫疗法效果的有前景的方法，包括饮食干预、益生菌、益生元和粪便微生物群移植，将微生物群从响应者转移到非响应者。最近的临床试验表明，健康供体的FMT通过置换有害病原体并促进功能性定植，安全地提高了一线治疗的临床效果（Cavalluzzo等人，2024年）。作为这些整体社区方法的补充，工程微生物疗法提供了在肿瘤微环境中精确递送免疫调节载荷的可编程平台（Choi等人，2023年）。本综述系统地探讨了微生物-代谢物-免疫轴，阐明了肠道微生物和代谢物如何调节肿瘤免疫微环境和跨治疗平台的免疫疗法反应。我们全面评估了微生物群作为预测生物标志物和组合治疗目标的策略，为通过微生物生态调节推进精准癌症免疫疗法提供了机制基础和转化框架。
节选
肠道微生物群在免疫抑制性肿瘤微环境中的双重作用
临床前研究表明，肠道微生物群在调节免疫疗法反应中起着关键作用。与拥有完整肠道微生物群的小鼠相比，肠道微生物组被耗尽的小鼠（无论是在无菌条件下饲养还是用抗生素处理）对ICI的反应减弱（Chia等人，2025年），而补充Bacteroides thetaiotaomicron或Bacteroides fragilis可以恢复免疫疗法反应（Cong等人，2024年）。这些发现表明
肿瘤内微生物群定植和免疫调节
尽管由于空间转录组学和scRNA-seq技术的发展，肿瘤微环境（TME）的真核成分已经得到了研究，但肿瘤内微生物群的影响长期以来一直被忽视（Ge等人，2025年；Goossens和Bailly，2019年；Gopalakrishnan等人，2018年；Gurbatri等人，2020年）。肿瘤内微生物群是指栖息在肿瘤组织中的微生物群，不同于胃肠道微生物群。
肠道微生物代谢物影响肿瘤免疫疗法
微生物衍生的代谢物，如短链脂肪酸、支链脂肪酸、胆汁酸和吲哚，在调节人体生理方面起着关键作用。这些代谢物不仅调节免疫细胞活性（Krautkramer等人，2021年；Kochenderfer等人，2010年）并维持肠道稳态（Kawanabe-Matsuda等人，2022年），还影响癌症治疗的效果，包括免疫检查点抑制剂和异基因造血干细胞治疗
肠道微生物群对免疫疗法反应的预测
现代癌症免疫疗法包括多种模式，如溶瘤病毒疗法、癌症疫苗、细胞因子疗法、过继细胞转移和免疫检查点抑制剂。其中一些疗法，如用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的过继细胞转移（Macosko等人，2015年）和用于晚期黑色素瘤（Meyer等人，2024年）、NSCLC（Matson等人，2018a）和RCC（McCulloch等人，2022年）的免疫检查点抑制剂，已经取得了持久的临床效果。然而，它们的
靶向肠道微生物群以增强肿瘤免疫疗法
随着免疫肿瘤学领域的成熟和更多治疗方案的临床评估，我们对肿瘤-免疫细胞相互作用的复杂性有了更深入的理解（Suzuki等人，2009年）。如今，癌症免疫疗法已成为多种癌症的标准治疗方法。然而，对于55%到87%不对检查点阻断治疗有反应的患者（Salter等人，2014年）或因严重不良反应而停止治疗的患者，仍存在巨大的未满足的医疗需求
结论与展望
在过去十年中，关于肠道微生物组对肿瘤发病机制、进展和免疫疗法影响的研究呈指数级增长。肠道微生物群在癌症免疫疗法和免疫相关不良事件中的重要性现已得到广泛认可。由于各种肠道微生物可以影响系统免疫反应、肿瘤微环境和免疫疗法效果，越来越多的证据表明，利用肠道微生物组可以改善治疗效果
财政支持
本工作得到了中国博士后科学基金会（2025M771998）和中国国家自然科学基金（82500794、82372813、82273074和82425049）的支持，以及中国科学技术部国家重点科技项目（2024ZD0520506）的支持。资助者在研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿准备方面没有发挥作用。
文章担保人
杨天，医学博士，哲学博士；杜祖超，医学博士，哲学博士
CRediT作者贡献声明
吴青琳和杜祖超：概念设计和方案制定。吴青琳和周一然：撰写手稿。陈子荣、刘明欣和刘毅飞：数据收集。张永倩、唐灿和刘明欣：文献搜索。李志书和赵启瑞：表格制作。张国清、张铮和龚宇彤：图表绘制。吴青琳、周一然和杜祖超：对手稿的重要内容进行编辑和关键修订。杨天和杜祖超：研究监督。所有作者均批准了手稿的最终版本。
利益冲突声明
作者声明提交的手稿“肠道微生物群在癌症免疫疗法中的作用：机制基础和治疗机会”不存在利益冲突。此外，作者未因这项研究收到任何形式的赞助或酬金。
作者声明所有列出的作者都已阅读并批准了该手稿，且没有其他符合作者资格但未列入名单的人。
吴青琳：医学博士，拥有丰富的临床经验和实验项目经验。主要研究方向涉及肠道微生物群与人类免疫的平衡，以及肿瘤生物标志物的发现。
