《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Individual and co-exposure to perchlorate, nitrate, and thiocyanate and insulin resistance in the U.S population: A dominant role of perchlorate
编辑推荐：
【编辑推荐】本研究旨在探究三种常见钠碘同向转运体（NIS）抑制剂污染物（过氯酸盐、硝酸盐、硫氰酸盐）与胰岛素抵抗的关联。利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，研究人员发现高过氯酸盐暴露与胰岛素抵抗（HOMA-IR>2.6）风险增加显著正相关，肥胖显著加剧了此关联。研究首次揭示硝酸盐暴露与胰岛素抵抗呈倒U型非线性关系，并通过多种混合暴露模型（WQS、BKMR）明确了过氯酸盐是混合效应中的主要贡献者，提示应将环境化学物暴露纳入糖尿病预防策略考量。
在2型糖尿病等代谢性疾病的“流行”背后，胰岛素抵抗（Insulin Resistance）是一个至关重要的推手。传统观点认为，不健康的生活方式和遗传因素是其主要元凶。然而，一个常被忽视的“隐形推手”——环境污染物——正日益受到科学家的关注。其中，过氯酸盐、硝酸盐和硫氰酸盐这三位“环境常客”尤为特殊，它们都能抑制一种名为钠碘同向转运体（Sodium/Iodide Symporter, NIS）的蛋白质，干扰甲状腺激素的正常合成。甲状腺激素是人体新陈代谢的“总调度”，其紊乱与胰岛素抵抗、糖尿病风险息息相关。尽管有零星研究提示这些化学物可能与糖尿病等代谢问题有关，但它们与胰岛素抵抗这一核心病理环节的直接关联，至今仍是一团迷雾。这项由郑州大学公共卫生学院团队开展的研究，正是为了拨开这团迷雾，探究这些广泛存在于我们生活环境（如工业废水、化肥、香烟烟雾甚至某些蔬菜）中的化学物，是否会成为胰岛素抵抗的潜在“环境推手”。
为了回答这个问题，研究团队巧妙地利用了一个大型“社会健康数据库”——美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2011-2020年的数据。他们从数万名参与者中，精心筛选出3047名20岁及以上、未被诊断为糖尿病的成年人作为研究对象。研究的核心是分析参与者尿液中的过氯酸盐、硝酸盐、硫氰酸盐浓度，并将其与胰岛素抵抗的评估指标——胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）——相关联。HOMA-IR值大于2.6即被定义为存在胰岛素抵抗。研究采用了多种先进的统计“组合拳”来确保结论的可靠性：首先是经典的多变量回归模型，用于分析单个化学物的独立效应；接着是限制性立方样条模型，用于探查非线性的剂量-反应关系；为了评估三种化学物混合暴露的“合力”，研究还动用了加权分位数和回归和贝叶斯核机回归这两种专门处理混合暴露的模型。所有这些分析都严格考虑了年龄、性别、种族、生活方式、身体质量指数、血脂等一系列可能干扰结果的混杂因素。
3.1. 研究人群的特征
对3047名参与者的人口统计学和健康特征分析显示，尿液中过氯酸盐、硝酸盐、硫氰酸盐浓度较高的参与者，往往更年轻、男性比例更高、非西班牙裔白人比例更高，且超重、腹型肥胖的比例也更高。三种化学物在尿液中的浓度呈现显著的正相关。
3.2. 过氯酸盐、硝酸盐、硫氰酸盐与HOMA-IR/胰岛素抵抗的关联
在完全调整了所有混杂因素后，多变量回归分析得出了明确结论：
- •
过氯酸盐是“主犯”：处于最高三分位（即暴露水平最高）的过氯酸盐，与更高的HOMA-IR值显著正相关，其β系数为0.13。同时，高水平过氯酸盐暴露者罹患胰岛素抵抗的风险，是低水平暴露者的1.96倍。
- •
硝酸盐关系“曲折”：单看线性关系，硝酸盐与胰岛素抵抗无显著关联。但更深入的限制性立方样条分析揭示，硝酸盐与HOMA-IR和胰岛素抵抗之间存在一种清晰的倒U型非线性关系——在中等浓度时风险最高，浓度过低或过高时，关联减弱甚至反转。
- •
硫氰酸盐“证据不足”：在本研究中，未发现硫氰酸盐与胰岛素抵抗存在显著的独立关联。
3.3. 过氯酸盐、硝酸盐、硫氰酸盐暴露与HOMA-IR/胰岛素抵抗的分层分析
分层分析像一把“放大镜”，揭示了肥胖在其中的关键作用：
- •
肥胖是“放大器”：在肥胖（BMI ≥30 kg/m2）或腹型肥胖（腰围≥100 cm）的个体中，三种化学物（尤其是过氯酸盐）与胰岛素抵抗的正向关联被急剧放大。例如，在肥胖人群中，高过氯酸盐暴露者患胰岛素抵抗的风险是低暴露者的3.47倍，效应远超普通人群。
- •
非肥胖人群关联弱或反向：相反，在非肥胖或腰围较小的个体中，这种正向关联很弱甚至呈现反向。这突显了肥胖状态可能与环境化学物暴露产生协同效应，共同加剧代谢紊乱。
3.4. 过氯酸盐、硝酸盐和硫氰酸盐的共同暴露与HOMA-IR/胰岛素抵抗
现实世界中，人们往往同时暴露于多种化学物。混合暴露分析揭示了复杂的“合力”效应：
- •
加权分位数和回归结果：三种化学物的混合暴露指数与更高的HOMA-IR和胰岛素抵抗风险显著正相关。其中，过氯酸盐的“贡献权重”最大，占74%，再次确认了其主导作用。
- •
贝叶斯核机回归结果：该模型捕捉到了更精细的相互作用。当同时考虑三种化学物时，整体混合效应在统计上不显著，这可能是由于不同化学物效应相反所致。具体来看，在固定其他化学物水平的情况下，过氯酸盐始终显示出与胰岛素抵抗的正向关联，而硝酸盐则主要呈现负向关联，硫氰酸盐的效应不明显。这说明了在混合暴露中，化学物之间存在复杂的拮抗或相加作用。
4. 讨论与结论
本研究通过多种严谨的统计方法，首次在美国普通人群中系统评估了过氯酸盐、硝酸盐、硫氰酸盐与胰岛素抵抗的关联。其主要结论可归纳为以下几点，具有重要的公共卫生意义：
- 1.
锁定关键环境因子：研究明确将过氯酸盐确定为与胰岛素抵抗正相关的主要环境污染物。这为识别糖尿病的新型环境风险因素提供了直接证据。
- 2.
揭示复杂暴露模式：研究首次描绘了硝酸盐与胰岛素抵抗之间倒U型的非线性剂量-反应关系，打破了“非正即负”的简单认知，提示其生物学效应具有剂量依赖性和复杂性，可能需要重新审视其在代谢健康中的双重角色。
- 3.
明确混合暴露中的主导者：在三种化学物的混合暴露中，过氯酸盐贡献了绝大部分的正向效应。这意味着在评估这类污染物对代谢健康的综合影响时，应给予过氯酸盐更高的关注权重。
- 4.
识别高危人群：肥胖显著增强了这些环境化学物（尤其是过氯酸盐）与胰岛素抵抗的关联。这一发现具有强烈的警示意义，表明肥胖人群不仅面临传统的代谢风险，还可能对环境污染物更为敏感，承受着“双重打击”。在制定糖尿病预防策略时，必须将肥胖人群的环境化学物暴露控制作为重要一环。
- 5.
推动研究范式转变：本研究成功应用加权分位数和回归、贝叶斯核机回归等先进模型分析化学混合物效应，为环境流行病学研究混合暴露提供了方法学范例。结果也表明，不同化学物在混合状态下的效应可能与单独作用时不同，强调了研究真实世界混合暴露的重要性。
综上所述，这项发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上的研究，将环境健康与代谢疾病两大领域紧密连接。它有力地证明，广泛存在的环境污染物过氯酸盐是美国成年人胰岛素抵抗的一个不可忽视的风险因素，而肥胖状态会极大加剧这种风险。研究呼吁，在未来的糖尿病防控和公共卫生政策制定中，除了关注饮食、运动等传统因素，也必须将环境化学物暴露，特别是过氯酸盐的控制，纳入综合考量的范畴。这为从源头预防代谢性疾病开辟了新的视角和途径。
