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长期辣椒素摄入导致肠道菌群失调，表现为产气荚膜梭菌（Klebsiella）增殖和乳酸杆菌（Lactobacillus）减少，引发肠道炎症及胆汁酸、短链脂肪酸等代谢紊乱。通过基因组分析和分子模拟，鉴定出vanillate decarboxylase作为关键代谢酶，并筛选出能直接降解辣椒素、减轻炎症的乳酸杆菌（Lactobacillus plantarum）和肠球菌（Enterococcus faecalis）。研究揭示了辣椒素通过改变菌群结构和代谢网络影响宿主肠道健康，为针对性菌群干预提供理论依据。
朱良良|陈一佳|金佳阳|赵梦瑶|冉静芳|尹浩|季晓国|赵黎明
华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室，中国上海200237
摘要
辣椒素摄入对肠道健康的影响及其机制尚未得到充分研究。本研究结合了人类队列研究和结肠模拟发酵实验，发现长期摄入辣椒素会导致肠道菌群失调，表现为克雷伯菌数量增加而乳酸菌数量减少，这与肠道炎症及关键代谢物（包括胆汁酸、短链脂肪酸衍生物和类固醇）的失调密切相关。研究还鉴定出了辣椒素的代谢产物，如二氢辣椒素、阿魏酸和藜芦酸。同时，研究还发现了能够利用辣椒素的肠道微生物，其中大肠杆菌和克雷伯菌较为常见。通过基因组同源性分析、机器学习预测和分子对接模拟，发现大肠杆菌、产气克雷伯菌和粪肠球菌中存在与辣椒素代谢相关的香草酸脱羧酶同源蛋白，其表达水平与辣椒素的代谢效率呈正相关。在细胞实验和肠道微生物群相关的动物模型中，植物乳杆菌和粪肠球菌能够通过直接降解辣椒素显著缓解肠道炎症并修复肠道屏障功能。本研究阐明了长期摄入辣椒素如何改变肠道微生物群及其代谢产物从而引发炎症的机制，为管理有辣椒摄入习惯个体的肠道健康提供了理论基础。
引言
辣椒素摄入对肠道健康的影响具有复杂的剂量和时间依赖性。每天以60毫克/公斤的剂量通过灌胃方式给小鼠摄入辣椒素一周后，会导致回肠和结肠出现明显的组织病理学损伤和炎症反应（Xiang等人，2022年）。长期高剂量（300毫克/公斤）摄入辣椒素会破坏小鼠的肠道屏障功能，增加肠道通透性，并促进癌症向肝脏转移（Cheng等人，2023年）。长期或高剂量暴露于辣椒素还会导致TRPV1通道持续过度激活，进而引起细胞内钙超载、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）过量产生。这些细胞应激因素会激活NF-κB和MAPK等促炎通路（Yuan等人，2025年），进而上调TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，最终导致肠道黏膜损伤和持续的炎症状态（Yang等人，2025年）。然而，辣椒素引发肠道炎症的机制，尤其是其与肠道微生物群的相互作用机制仍不明确。
肠道微生物群在宿主代谢、免疫稳态和维持肠道屏障完整性方面起着核心作用，并且容易受到饮食因素的影响（Wastyk等人，2021年）。辣椒素可以改变肠道微生物群的组成并影响微生物代谢产物，但这些相互作用的本质较为复杂（Rosca等人，2020年；Xiang等人，2021年）。30毫克/公斤的辣椒素会导致小鼠肠道菌群失调，降低厚壁菌门细菌的多样性，同时增加拟杆菌门细菌的数量，并增加黏液螺旋菌和气单胞菌等机会性病原体的数量（Fang等人，2025年）。小鼠口服60毫克/公斤或80毫克/公斤的辣椒素会导致肠道炎症和血清中神经肽及盲肠短链脂肪酸（SCFAs）水平升高，这可能与肠道微生物群的变化有关，尤其是双歧杆菌、乳酸菌、粪杆菌和丁酸单胞菌（Xiang等人，2021年）。将辣椒素添加到人体肠道微生物群的体外培养物中可以增加微生物群落的多样性并提高丁酸的含量（Mahalak等人，2022年）。然而，大多数研究集中在短期干预或单一动物模型上，缺乏关于长期、习惯性摄入辣椒素如何持续影响肠道微生态系统及宿主炎症状态的研究。
目前，研究肠道微生物如何维持和改善肠道健康已成为一个重要领域。研究表明，特定微生物可以通过抑制病原体定植、增强肠道屏障功能、调节免疫反应和产生有益代谢产物来发挥积极作用（Hou & Song，2025年）。罗伊氏乳酸菌 CCFM1175和副干酪乳杆菌 CCFM1176对辣椒素引起的回肠和结肠损伤具有显著的保护作用（Mao等人，2023年）。然而，现有的干预策略主要集中在利用微生物间接缓解辣椒素的不良影响，以调节宿主的整体肠道平衡（Rosca等人，2020年）。关于肠道微生物群是否可以直接代谢辣椒素以及特定微生物和代谢途径的研究仍较为匮乏。因此，阐明长期摄入辣椒素下肠道微生物群的代谢适应机制并筛选具有辣椒素转化能力的菌株对于理解其肠道效应和探索针对性的调控策略具有重要意义。
本研究旨在探讨富含辣椒素的饮食对肠道微生态系统、炎症状态和微生物代谢机制的影响。通过人类队列研究和模拟结肠发酵实验分析了肠道微生物群和代谢产物的变化。随后，通过靶向富集和安全性评估鉴定了能够利用辣椒素的肠道微生物。通过整合基因组学、机器学习、生物信息学分析和分子对接模拟，预测并阐明了参与辣椒素代谢的核心酶（香草酸脱羧酶）及其转化机制。最后，在细胞实验和肠道微生物群相关的动物模型中验证了所筛选菌株通过直接降解辣椒素来缓解肠道炎症和修复肠道屏障的功能。本研究不仅提供了关于辣椒素与肠道微生物群相互作用的新机制见解，还为开发针对性的微生物组调控策略建立了理论框架和菌株资源。
材料
辣椒素（98%）购自上海源业生物技术有限公司（中国上海）。辣椒素溶解在含有10%乙醇和10%吐温80的PBS溶液中。抗生素和抗体溶解在无菌PBS中。所有溶液在使用前均经过过滤灭菌处理。
高效液相色谱法（HPLC）测定辣椒素含量
粪便中的辣椒素被溶解在甲醇-水（7:3，v/v）溶液中。离心和过滤去除固体后，测定上清液中的辣椒素浓度
辣椒素引起的肠道炎症伴随肠道菌群失调
对CAP组和对照组志愿者的基本特征和基线数据进行统计分析后发现，两组在年龄、性别比例、吸烟和饮酒史、运动量、久坐时间和睡眠时长等方面没有显著差异，表明两组具有较好的可比性（补充表S1）。除了辣椒素外，其他主要营养素（能量、蛋白质、脂肪、纤维等）的摄入量也没有显著差异，因此排除了这些因素的干扰
讨论
本研究证实长期摄入辣椒素会导致肠道炎症，这与肠道菌群失调显著相关。本研究的人类队列设计严格控制了年龄、BMI和抗生素使用等混杂因素，从而避免了其他因素的影响。结果显示，CAP组肠道微生物群变化的核心特征是克雷伯菌数量增加而乳酸菌数量减少。
结论
本研究阐明了长期摄入辣椒素与肠道健康之间的关系。基于74名志愿者的队列数据和体外模拟结肠厌氧发酵实验，发现持续摄入辣椒素会导致肠道菌群失调，表现为有益的乳酸菌减少而克雷伯菌和大肠杆菌数量增加。代谢组学进一步证明了肠道微生物群对辣椒素的直接代谢能力，鉴定出了二氢辣椒素、阿魏酸等代谢产物
作者贡献声明
朱良良：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，验证，项目管理，调查，正式分析，数据管理。
陈一佳：资源提供，数据管理。
金佳阳：撰写 – 审稿与编辑。
赵梦瑶：撰写 – 审稿与编辑。
冉静芳：资源提供，数据管理。
尹浩：撰写 – 审稿与编辑。
季晓国：撰写 – 审稿与编辑，方法学设计。
赵黎明：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源提供，方法学设计
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金青年科学基金（编号32302102）、上海市自然科学基金（编号23ZR1415400）以及上海细胞代谢光遗传技术前沿科学中心（上海市教育委员会）的支持。
