《International Journal of Biological Macromolecules》：Biomedical applications of polysaccharide nanoparticles in kidney diseases: A review
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本文系统综述了多糖纳米粒子在肾脏疾病中的应用，包括靶向递送机制、控释特性及在急性肾损伤、糖尿病肾病等疾病中的诊断治疗一体化策略，为转化医学提供理论支撑。
曾东梅|李 Luxin|董 Yan|褚彦辉|易丽琪|张振
中国黑龙江省抗纤维化生物治疗重点实验室，牡丹江医学院，牡丹江
摘要
肾脏疾病是一个全球性的公共卫生问题，其发病率和死亡率都在上升。目前的治疗方法存在局限性，如疗效有限、副作用明显以及无法阻止疾病进展。天然多糖具有优异的生物相容性、丰富的来源以及抗炎和抗氧化等天然生物活性，在肾脏疾病的诊断和治疗方面显示出巨大的潜力。然而，纯多糖存在稳定性低和组织靶向性差的问题。通过将多糖与纳米技术结合制备的多糖纳米颗粒，在保持多糖生物相容性和天然生物活性的同时，实现了靶向递送和可控释放，从而产生了协同效应。本文系统地探讨了多糖纳米颗粒的主要特性，讨论了其合成方法（如自组装和离子凝胶化），并研究了其在诊断（例如对比成像、生物标志物检测）和治疗（包括急性肾损伤、糖尿病肾病、肾纤维化等）肾脏疾病中的作用。强调了多糖纳米颗粒作为多功能平台的潜力，为未来的研究和临床应用提供了宝贵的见解。
引言
流行病学数据显示，全球约有8.5亿人受到肾脏疾病的影响。预计到2040年，慢性肾病（CKD）将成为全球第五大死亡原因[2]。肾脏疾病以高患病率、高死亡率和复杂的并发症（如心血管疾病和糖尿病）为特征，对全球公共卫生构成了持续挑战[3],[4]。这些疾病大致分为急性肾损伤（AKI）和慢性进行性肾病。AKI需要及时干预以减轻损伤，而慢性肾病则需要长期管理以减缓病理进展[5],[6]。然而，现有的治疗方法存在显著局限性。例如，终末期肾病常需要进行的肾替代疗法并不能根治疾病，且费用高昂。像肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂这类药物由于作用机制单一，存在“天花板效应”，长期使用可能导致肝肾毒性[7]。尽管AKI部分可逆，但有效的治疗药物仍然缺乏。传统的抗氧化剂或干细胞疗法由于靶向性差、在肾脏中的富集能力低以及快速全身清除而受到限制[8],[9]。因此，迫切需要新的治疗策略，以实现精确的肾脏靶向和安全有效的疾病进展调节。
然而，新治疗策略的开发首先面临药物递送的核心挑战。作为人体重要的排泄和过滤器官，肾脏具有复杂的生理屏障，如肾小球滤过膜和肾小管上皮细胞屏障，这对药物的选择性通透性提出了高要求。药物需要克服这些屏障，同时避免快速清除或引发全身毒性[10]。具体来说，传统的小分子药物靶向性差，常常在正常组织中广泛分布，难以在肾脏病变部位达到有效浓度。相比之下，大分子药物由于分子量较大，难以到达肾脏病变部位，并容易受到酶的降解和失活[11]。这些问题直接导致药物生物利用度低，严重限制了其在肾脏疾病治疗中的疗效。
纳米技术为改善肾脏药物递送提供了一种新方法[12]。在各种纳米载体中，基于天然多糖的纳米颗粒因其优异的生物相容性、可调的生物降解性、广泛的可用性和低成本而受到研究人员的广泛关注。多糖本身通常具有抗炎和抗氧化等药理活性。此外，通过化学修饰或纳米结构工程，可以增强其在肾脏中的富集能力，改善靶向行为，并提高其对酶降解的抵抗力。这解决了天然多糖的缺点，如体内快速清除和主动靶向能力不足的问题[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19]。因此，多糖纳米颗粒实现了功能材料和递送载体的有机结合，为肾脏疾病的精确干预提供了有前景的策略[20]。
天然多糖在动物、植物和微生物中广泛存在，是一类重要的生物大分子[21],[22]。近年来，越来越多的证据表明，天然多糖及其纳米制剂在各种急性和慢性肾脏疾病动物模型中表现出显著的保护作用。然而，关于这些材料在肾脏疾病领域的应用（特别是递送机制、与靶细胞的相互作用以及临床转化途径）的系统总结仍然不足，需要深入研究。与通常关注单一疾病模型或传统递送系统的最新综述不同[23],[24],[25]，本文首次系统比较了来自不同来源（如壳聚糖、透明质酸、岩藻多糖）的多糖纳米颗粒在多种肾脏疾病模型（AKI、DN、RF、肾肿瘤）中的递送策略、靶向机制和治疗效果。我们特别强调了基于病理特征的创新设计概念，并批判性地分析了各种多糖纳米颗粒的局限性，如批次间差异、靶向效率和可扩展性挑战，以及提出的改进策略。因此，本文旨在为多糖纳米颗粒在肾脏精准医学中的合理设计和临床转化提供全面的理论框架和方向性见解。
纳米技术的优势
纳米技术是21世纪的一项新兴技术。纳米颗粒在疾病诊断和治疗中的应用是当前纳米技术研究的重要领域[26]。根据组成，纳米颗粒可以分为无机纳米颗粒、脂质纳米颗粒、碳基纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和仿生纳米颗粒[27],[28]，不同类型适用于不同的生物医学场景。
与其他类型纳米颗粒相比，多糖纳米颗粒的优势
在肾脏疾病的生物医学应用中，纳米载体的类型直接影响诊断和治疗的疗效以及临床转化的潜力。尽管现有的无机、脂质和聚合物纳米颗粒已有所应用，但它们存在生物安全风险和降解性差等问题。而多糖纳米颗粒结合了天然多糖的特性和纳米结构的优势，
多糖纳米颗粒的合成方法
多糖纳米颗粒的性质与其合成方法密切相关，多糖的结构特征决定了合成途径的选择。理想的方法应在保持多糖生物活性的同时，控制纳米结构的形成，避免对其固有性质（如生物相容性、抗炎活性）的损害，并精确调节粒径、电荷和药物装载效率。
多糖纳米颗粒在肾脏疾病诊断中的应用
早期和准确的肾脏疾病诊断对于改善患者预后至关重要。传统的诊断方法往往缺乏足够的敏感性和特异性来检测早期的细微病理变化。利用其优异的生物相容性、可修饰的靶向配体以及纳米尺度带来的信号放大/增强渗透和保留效应，多糖纳米颗粒为肾脏成像和超灵敏生物标志物检测提供了创新工具
多糖纳米颗粒在肾脏疾病治疗中的应用
肾脏疾病在临床和病理学上可分为四种主要类型：以肾功能迅速下降为特征的急性肾损伤；与代谢异常密切相关的糖尿病肾病；慢性肾病的终末期表现——肾纤维化；以及其他特定类型，如肾肿瘤和多囊肾病。全球约有8.5亿人受到肾脏疾病的影响，其中住院患者的AKI发病率
挑战与未来展望
多糖纳米颗粒作为多功能平台，在肾脏疾病的诊断和治疗中展现出巨大潜力，利用了其天然生物相容性、靶向递送能力和微环境响应性。然而，从基础研究到临床应用的转化面临合成、生物屏障、临床转化和跨学科整合等相互关联的挑战。
结论
本文重点探讨了肾脏疾病的治疗难题。通过靶向递送和微环境响应机制，揭示了多糖纳米颗粒在急性肾损伤、糖尿病肾病和肾纤维化等疾病中的治疗潜力。它们的生物相容性和生物降解性克服了传统药物的毒性问题，表面修饰的灵活性使得能够在肾脏病变部位实现精确干预。
作者贡献声明
曾东梅：撰写——初稿。李 Luxin：撰写——初稿，资金获取。董 Yan：研究，资金获取。褚彦辉：研究，资金获取。易丽琪：监督。张振：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思。
未引用参考文献
[172], [173], [174], [175], [176], [177]
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号：82570975）、牡丹江医学院博士研究启动基金（编号：2025-MYBSKY-007）、黑龙江省自然科学基金（编号：YQ2025H017）、黑龙江省中医药管理局（编号：ZHY2025-241）以及牡丹江市科技计划项目（编号：HA25CR082）的支持。
