保持二异丙基胺锂的反应活性以高效用于微反应器：稀释和过程强化的影响

《Chemical Engineering Science》：Preserving the reactivity of lithium diisopropylamide for efficient utilization in microreactors: Effect of dilution and process intensification

微反应器通过优化稀释条件和连续流策略，显著提升LDA介导的 aldol缩合反应产率（从49.4%增至86.2%），同时减少锂氢化物副产物（从6.0%降至3.4%），并降低对低温的依赖。

　　

郭乐涛|唐雯娜|杨丽霞|杨梅|陈光文

中国科学院大连化学物理研究所，中国大连116023

摘要

微反应器作为一种有效的平台，可以克服传统上用于锂二异丙胺（LDA）所需的严苛低温条件。LDA是最广泛使用的非亲核碱之一，用于有机合成。然而，从批量操作向连续操作的转变常常受到堵塞的影响，这需要常规地将市售的2.0 M LDA稀释在四氢呋喃（THF）/正庚烷/乙苯中。尽管这种做法非常普遍，但LDA在批量稀释过程中的物理化学变化及其对下游反应性的影响仍然知之甚少。在这里，我们系统地研究了LDA在稀释过程中的变化及其在叔-丁基乙酸酯和3-吡啶醛之间的模型醛醇缩合反应中的反应性，以生成β-羟基酯。光谱和反应性分析表明，LDA在稀释过程中有相当一部分分解，生成了亚胺和氢化锂，从而降低了LDA的反应性和反应选择性。降解的程度很大程度上取决于操作条件，即稀释方式、温度和速率，这些因素共同影响了LDA-THF二聚体的解聚。通过优化这些参数并在-68°C下进行稀释，β-羟基酯的产率从49.4%提高到了86.2%，同时氢化锂副产物的量从6.0%减少到了3.4%。此外，还开发了一种可在室温下操作的连续流稀释策略，实现了可控的二聚体到单体的转化，有效抑制了LDA的分解，并减少了对低温条件的依赖。稀释效率受到混合性能的显著影响，适用于将浓缩的LDA溶液调整到所需的浓度范围。

引言

锂二异丙胺（LDA）是有机合成中最常用的非亲核碱之一，这得益于其共轭酸的高pKa值（36），使其能够对具有不同反应性和空间结构的多种底物进行脱质子化（Mulvey和Robertson，2013；Collum等人，2007；Hoepker和Collum，2011）。庞大的异丙基基团抑制了竞争性的亲核途径，确保了选择性的碱介导转化。一般机制涉及携带α-氢的酯和酰胺（Keutz等人，2018；Sagmeister等人，2019）或芳香族底物（Alonso等人，2021）的脱质子化，生成锂中间体，随后与亲电试剂发生C-C或C-N键的形成（图1a）（Power等人，2020）。根据亲电试剂的不同，LDA介导的转化包括醛醇缩合和克莱森缩合以及直接烷基化反应，这些反应是合成天然产物（例如天然albomycins（Lin等人，2018）；fidaxomicin（Ondozabal等人，2015）；药物中间体（例如basiliolide（Zhou等人，2008））以及其他结构复杂的有机分子（例如二氢香豆素（Chen等人，2016）；手性环己酮（Trost和Jiao，2020））的关键步骤。

LDA通常是通过二异丙胺（DIPA）与正丁基锂（n-BuLi）的脱质子在原位生成的，或者以商业溶液的形式提供。鉴于n-BuLi的引火性和处理难度，出于安全和实用性的考虑，通常更倾向于使用商业制备的LDA（Rathman和Schwindeman，2014）。为了减轻热不稳定性，LDA溶液通常配制在混合溶剂中，最常见的是2.0 M的THF/正庚烷/乙苯和1.0 M的THF/己烷，其中LDA通过THF介导的二聚体形成而稳定（Morrison等人，1986；Reich，2013）。在反应过程中，来自底物溶液的额外THF促使LDA-THF二聚体解聚为单体，从而形成复杂的聚集-解聚平衡（Collum等人，2007）（图1b）。根据底物的不同，二聚体和单体（与不同数量的THF分子结合）都可能作为反应物种。例如，在THF中，二聚体和单体LDA都能脱质子化环氧底物，而对于酯类，单体LDA被确认为反应物种（Sun等人，1997）。添加剂如六甲基磷酰胺（HMPA）（Sun和Collum，2000）或LiCl（Zhou等人，2019；Ma等人，2010）的影响进一步突显了LDA聚集状态对反应性的影响，这些添加剂促进了二聚体到单体的转化，从而加速了反应（Alfera等人，2017）。

除了聚集-解聚效应外，LDA介导的反应本身速度很快且放热性强，这使得反应控制变得复杂（Schwindeman，2002）。传统的批量协议通常使用低温（通常为-78°C）来降低热风险并抑制不希望的反应途径，从而提高选择性（Schwindeman，2002）。然而，如此低的温度带来了巨大的能量负担，并对扩大生产规模构成了重大障碍。此外，2.0 M的LDA在THF/正庚烷/乙苯中在-78°C时可能会部分固化，导致底物和LDA之间的混合不良，从而导致转化不完全。在过去十年中，连续流微反应技术作为一种强大的替代方案应运而生。微反应器优越的热传递和质量传递性能，加上精确的停留时间控制（Zhao等人，2021；Zhao等人，2024；Chen等人，2024；Luo等人，2022），使得LDA能够在较温和的条件下用于各种转化，包括乙基重氮乙酸酯的锂化（Muller等人，2016）、酯的α-官能化（Keutz等人，2018；Sagmeister等人，2019）、酰胺的α-羟基化（Ganiek等人，2017）和差向异构化（Bakonyi等人，2013）。由于有机锂中间体的极高反应性，它们容易发生竞争性副反应，如α-消除和克莱森缩合，特别是在酯的α-官能化过程中（Keutz等人，2018；Sagmeister等人，2019）。通过抑制这些途径，微反应器一致地提供了比传统批量工艺更高的产率。

尽管有这些优势，将LDA介导的过程从批量操作转化为连续操作的主要挑战是微反应器中的通道堵塞，部分原因是LDA在低温下的溶解度有限（图1c）。例如，Alonso等人观察到，在THF/正庚烷/乙苯中2.0 M的LDA在-60°C以下会沉淀，导致他们的微流控装置严重堵塞（Alonso等人，2021）。Gustafsson等人进一步报告称，尽管至少需要1.0 M的LDA来维持反应性，但在约1.4 M时就会发生止回阀堵塞，最终采用了1.25 M的最佳浓度来制造AZD6906（Gustafsson等人，2012）。此外，高浓度的LDA会导致较大的热量释放率，这对散热提出了重大挑战。如图1c所示，大多数连续流研究使用的LDA浓度低于1.25 M。为了减轻堵塞并便于热管理，只要可行，最好直接使用所需摩尔浓度的LDA，特别是在大规模生产（例如一到几十升LDA）时。然而，市售的LDA通常以1.0 M的THF/己烷或2.0 M的THF/正庚烷/乙苯的形式提供。在THF/正庚烷/乙苯中容易获得2.0 M LDA的情况下，稀释商业溶液是一种实用的替代方案，适用于实验室或中间规模的操作。由于THF的沸点低（66°C），便于通过真空蒸馏回收溶剂和分离产物，同时它对多种有机锂中间体具有高溶解度，因此它是稀释商业LDA的理想溶剂。然而，在广泛使用的LDA-THF系统中，稀释不仅仅是简单的物理调整：添加的THF会扰乱二聚体的稳定性，并使聚集-解聚平衡向单体方向移动（Hoepker和Collum，2011）。这种物种变化预计会显著影响LDA的反应性。尽管其实际重要性显而易见，但稀释对LDA介导的反应性能的影响仍然很大程度上未被探索。

在这里，我们系统地研究了市售2.0 M LDA在THF/正庚烷/乙苯中批量稀释过程中的物理化学变化，以阐明稀释如何影响LDA的反应性，并为其实际应用制定合理的策略（图1d）。作为机制探针，采用了叔-丁基乙酸酯（TBA）的脱质子化后与3-吡啶醛的亲电捕获生成β-羟基酯的反应。光谱和反应性研究表明，LDA在稀释过程中有相当一部分分解，生成了亚胺和氢化锂。这种降解的程度很大程度上取决于操作参数，如稀释方式、稀释温度和稀释速率。这种降解不仅降低了LDA的有效浓度，还产生了反应性副产物（即氢化锂），从而降低了β-羟基酯的选择性。基于这些发现，提出了一种在室温（20°C）下操作的连续流稀释策略，该策略精确控制了聚集-解聚平衡，从而抑制了LDA的分解。

化学品

商业LDA溶液（2.0 M的THF/正庚烷/乙苯）购自上海Acmec生化有限公司。四氢呋喃（THF，≥99.9%重量，无水级，H₂O含量≤0.05%重量）和叔-丁基乙酸酯（TBA，≥99.5%重量，无水级）购自上海Aladdin生化科技有限公司。3-吡啶醛（≥99.5%重量，无水级）购自上海Bide Pharmatech有限公司。己烷（≥99.9%重量，H₂O含量≤0.015%重量），二甲基亚砜（DMSO）

评估LDA稀释的必要性

酯和醛之间的醛醇缩合是合成β-羟基酯的常用策略，这些酯是药物化学中的多功能中间体（Jamison等人，2000；Dziedzic等人，2015）。通过取代、氧化和羟基消除等转化，这些化合物可以转化为高价值的活性药物成分，包括1,3-二羰基衍生物（Le等人，2022）和α,β-不饱和酯（Ozeki等人，2015）。

结论

在这项工作中，我们系统研究了市售浓缩溶液（2.0 M的THF/正庚烷/乙苯）在批量稀释过程中的物理化学变化，以阐明稀释过程如何影响其反应性，并开发了一种有效的稀释策略来保持LDA的反应性。作为模型反应，采用了叔-丁基乙酸酯（TBA）和3-吡啶醛之间的LDA介导的醛醇缩合反应，生成β-羟基酯，以评估LDA的反应性。

未引用的参考文献

Jakhar等人（2021）。

CRediT作者贡献声明

郭乐涛：撰写——原始草稿，方法学，调查，数据管理，概念化。唐雯娜：可视化，调查。杨丽霞：方法学，资金获取，数据管理。杨梅：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念化。陈光文：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

感谢国家自然科学基金（编号：22378381、22578438、22178336）、大连化学物理研究所（编号：DICP I202468）和辽宁振兴人才计划（编号：XLYC2202039）的财政支持。