造粒是一种广泛应用的增大颗粒尺寸的工艺，可将细粉转化为较大、流动性好的颗粒。造粒有助于改善操作性、减少粉尘产生并提高均匀性。在制药行业中，造粒对于生产具有稳定流动性、可压缩性和成分均匀性的口服固体制剂尤为重要（Parikh, 2017, Parikh, 2016）。湿法造粒利用液体粘合剂通过毛细力和粘性力促进颗粒间的粘附，通常在高剪切混合器、翻滚鼓或流化床中进行（Boerefijn and Hounslow, 2005, Ennis and Litster, 1997）。其中，流化床造粒（FBG）通过将粘合剂溶液喷射到流化的粉末床中，实现了连续的颗粒生长和溶剂去除，具有更高的混合和干燥效率。
在FBG过程中，喷射到流化粉末床中的液体粘合剂借助毛细压力、表面张力和粘性力使颗粒相互粘附，同时连续的搅拌也有助于这一过程（Iveson et al., 2001a, Walker, 2007）。颗粒的形成和生长源于颗粒之间的相互作用以及与设备表面的碰撞（Iveson et al., 2001a, Walker, 2007）。湿法造粒包括润湿与成核、团聚与破碎等机制（Ennis and Litster, 1997, Iveson et al., 2001b）。这些机制影响最终的颗粒特性，其中团聚作用会影响颗粒的孔隙率和强度（Ennis and Litster, 1997）。在造粒过程中，颗粒会经历不同的饱和状态：最初形成颗粒间的液桥，进入悬链状态后形成包含空气的致密液体网络，进一步添加液体则进入毛细状态，最终形成含有或不含空气的液滴或伪液滴状态（Iveson et al., 2001a, Newitt and Conway-jones, 1958, Pohl and Kleinebudde, 2020）。结合实验数据和模型预测可以了解颗粒的大小增长和形态变化（Askarishahi et al., 2020, Askarishahi et al., 2019）。
FBG过程涉及质量、热量和动量的传递，因此对气流速率、进气流温度和粘合剂喷射速率等操作条件非常敏感。这些参数的微小变化可能导致颗粒生长动力学和最终特性的显著差异。基于粉末和工艺的基本特性预测造粒结果仍然具有难度，通常需要通过大量的实验设计来进行优化（Pietsch, 1997）。对于含有微粉化成分的配方而言，这一挑战尤为突出，因为这些成分往往流化效果差且具有粘性。
制药行业中口服固体制剂的生产面临特定挑战，需要混合均匀、流动性好以及与压片或包封工艺的兼容性。生物药剂分类系统（BCS）根据溶解度和肠道渗透性对药物进行分类，为优化药物吸收的配方开发提供了指导（Leane et al., 2015）。然而，BCS并未涉及活性药物成分（API）的制造相关问题。虽然减小颗粒尺寸等策略可以改善制造过程，但由于流动性差和粘性问题，这些策略可能会增加复杂性（Leane et al., 2015）。为了解决API的这些问题，主要采用了两种方法：添加功能性辅料和造粒。辅料可以提高工艺性能，但对于高药物含量的配方可能不够有效。造粒能够形成更大、更密的颗粒，从而改善难以处理的配方的工艺性能。
微粉化技术常用于通过增加比表面积来提高药物的溶解度和生物利用度（Joshi, 2011, Rasenack and Müller, 2004, Vandana et al., 2014）。然而，颗粒尺寸的减小会导致粘性高、密度低的粉末产生，这些粉末在流化过程中容易随气流流失，导致细粉损失过多和床层稳定性下降。在高药物含量的配方中，微粉化活性成分的流失还可能影响工艺稳定性和成分均匀性，因为大量粘性粉末可能会积聚在过滤袋和产品容器壁上，导致过度润湿和剩余粉末在粘合剂喷射区聚集。在没有适当的补偿技术（如强力过滤反吹和超声促进流动装置）的情况下，这些因素会严重阻碍造粒的重复性和产品质量。
可以采用不同的放大方法来寻找最佳的造粒操作窗口，理想情况下应形成一张关联图谱（Iveson et al., 2001b, Pohl and Kleinebudde, 2020）。一种方法是在缺乏工艺机制知识的情况下进行多尺度实验设计（DoE）。通过经验将这些特性与工艺参数关联起来需要大量数据和细致的统计分析，以确保相关性的可靠性，通常需要多次采样和重复实验来保证结果的稳健性（Pohl and Kleinebudde, 2020, Kayrak-Talay et al., 2013, Kayrak-Talay and Litster, 2011, Veliz Moraga et al., 2015）。另一种方法依赖完全预测性的建模，可以在最少实验量的情况下完成所有尺度的工艺设计。中间方法则结合了对工艺机制（如质量和能量平衡）的深入理解以及对产品特性的详细表征（Koleilat et al., 2025a）。与DoE方法相比，这种方法所需的实验次数较少；然而，所选实验必须能代表稳定的操作条件，才能准确预测预期结果。
本研究的目的是为含有微粉化活性成分的复杂配方（尤其是容易发生流失的高药物含量配方）建立FBG产品-工艺关系图谱。使用中试设备是有意为之，因为这些数据可以直接应用于实际生产。研究探讨了气流速率、进气流温度和粘合剂喷射速率对颗粒特性（包括大小和形状分布）的影响。Koleilat等人（2025a）采用的集成回归方法以最少的实验次数获得了有价值的工艺-产品关系信息。该框架定义了这种粘性配方的稳定操作范围，并揭示了工艺参数、流化稳定性和产品特性之间的相互作用机制。尽管研究结果有助于确定稳定操作所需的条件，但在该稳定范围内进行的实验次数不足，无法全面探索参数之间的相互作用；因此需要进一步的工作来完善整个关联图谱。
