《Frontiers in Immunology》：Relationship between COVID-19 and “three inflammations and one deafness”: a systematic review and meta-analysis
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本文是一篇关于新冠病毒感染（COVID-19）与过敏性鼻炎、咽炎、中耳炎、耳鸣和听力损失（“三炎一聋”）关联性的系统综述与荟萃分析。通过回顾截至2024年7月的五项高质量队列研究（累计超46万参与者），文章指出，总体上看二者无统计学显著关联（OR=1.03， 95% CI: 0.85–1.26， P=0.74）。但其关键发现在于，当“三炎一聋”结局由医师诊断时，两者呈显著正相关（OR=1.30， 95% CI: 1.08–1.56， P=0.006）；而基于自我报告时则未见关联。这表明，诊断标准的严谨性是影响结果异质性的核心。文章建议未来研究采用标准化的临床诊断来深入探索这一关系，并呼吁临床医师在治疗COVID-19患者时警惕潜在的耳鼻喉并发症。
引言
自爆发以来，新型冠状病毒病（COVID-19）已成为全球重大的健康负担。尽管世界卫生组织（WHO）已于2023年宣布其大流行紧急阶段结束，但COVID-19仍是一种持续流行的呼吸道传染病，其累计疾病负担依然巨大。除了发烧和咳嗽等呼吸道症状外，COVID-19还具有腹泻、心律失常、食欲不振、恶心和呕吐等全身症状的临床表现。
“三炎一聋”主要指与耳、鼻、喉相关的免疫炎症性疾病，包括过敏性鼻炎（AR）、咽炎、中耳炎、耳鸣和听力损失。通常情况下，病毒感染和过敏原暴露是初始诱因，会激活鼻腔和咽部黏膜的免疫系统，导致局部炎症，进而引发鼻炎和咽炎。这种炎症可通过解剖学联系或炎症介质扩散，影响中耳并导致中耳炎。同时，这些级联的免疫炎症反应可能导致长期或严重的并发症，例如耳鸣和听力损失。因此，“三炎一聋”不仅是耳鼻喉科的常见病症，也是一个广受关注的全球健康问题。
目前，COVID-19与“三炎一聋”之间的关联仍存在争议。有报道称，AR可能是长期COVID-19的危险因素，并可能增加其风险。一项研究表明，耳鸣和听力损失等症状与严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染的典型症状呈正相关，耳部症状的风险随着SARS-CoV-2感染症状的增加而增加。另一项研究发现，通过客观和行为测听，内耳和听觉通路的损伤与COVID-19相关。然而，也有研究报告称，AR患者的COVID-19发病率较低，且其预后与非AR患者相似。因此，目前两者间的关联尚不清楚。
方法
本研究基于PRISMA（系统综述和荟萃分析优先报告条目）指南进行评估和分析，并在PROSPERO平台注册（CRD42023438076）。我们检索了相关数据库（Embase、Cochrane Library和PubMed）自建库至2024年7月发表的文章。搜索的主要术语包括COVID-19相关词汇（“COVID 19”、“2019-nCoV Infection”、“SARS-CoV-2 Infection”等）和“三炎一聋”相关词汇（“rhinitis”、“pharyngitis”、“otitis media”、“tinnitus”、“deafness”等）以及其他术语（“cohort”、“case control”等）。此外，我们还与专家讨论，从文章的参考文献中获取了更多信息。
研究选择
两名研究人员根据既定标准筛选文章，并与相关作者联系以获取更多信息。若存在分歧无法解决，则由第三位研究者进行评估。纳入标准包括：研究人群为确诊的COVID-19患者；有对照组比较；结局为“三炎一聋”的新发或发生情况，并报告了相关效应指标；研究设计为分析性研究，包括队列研究和病例对照研究；文章以英文发表；以及疾病有科学的诊断标准。排除标准包括：会议报告、信件、综述、病例报告、动物实验和叙述性评论；无法获得全文或重复发表的文章；主题或结果与研究无关；以及没有感兴趣的研究设计。
数据提取与质量评估
研究人员阅读符合标准的文章后，提取了年份、国家、参与者数量、年龄和样本来源等信息。同时，另一名研究人员评估准确性。若存在分歧，第三位研究者协助评估。质量评分采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行，得分≥7分的研究被视为高质量。
数据合成
我们对纳入研究的数据进行了提取，使用了逆方差法，并使用I2检验异质性。当I2≥50%时，主要使用随机效应模型；当I2<50%（低异质性）时，主要使用固定效应模型。通过亚组分析判断异质性来源，并通过敏感性分析确定结果的稳定性。所使用的软件为Review Manager 5.4。
结果
数据库检索结果
我们共检索到5,950篇文章（包括Embase 4,736篇、Cochrane 428篇和PubMed 786篇）。其中排除了1,927篇重复文章。在审查标题和摘要后，排除了3,841篇文章，剩下182篇进行全文审查。最终，通过阅读和筛选，纳入了5项研究。文献筛选流程参见图表。
研究特征
我们纳入了2021年至2024年的五项队列研究，参与者总计超过460,000人，主要来自欧洲。患者年龄覆盖范围广。COVID-19的诊断标准包括检测阳性（技术因国家和研究而异，如SARS-CoV-2核酸检测、病原体抗体检测、多步抗体检测、免疫学检测等）、医师诊断和自我报告。“三炎一聋”的诊断主要基于医师诊断和自我报告。
质量评估
根据NOS中队列研究的评分标准，我们对五项研究涉及的八个项目进行了评分，包括暴露组和非暴露组的选择以及随访的充分性。结果显示，四项研究为高质量（总分≥7）。
COVID-19与“三炎一聋”的关联
使用随机效应模型的合并分析显示，COVID-19与“三炎一聋”之间无统计学显著关联（OR = 1.03, 95% CI: 0.85–1.26, P = 0.74）。然而，观察到显著的异质性（I2= 89%， P < 0.001），表明存在潜在的效应修饰因素。为了探究异质性来源，我们进行了敏感性分析。首先，排除一项效应量和方法学问题明显不同的研究（Ren et al., 2022）后，异质性略有降低，点估计值有所增加，但关联仍不显著（OR = 1.15, 95% CI: 0.94–1.40, P = 0.17; I2= 60%, P = 0.06）。考虑到诊断严谨性可能是一个关键调节因素，我们随后根据“三炎一聋”的诊断标准进行了预设的亚组分析。这一分析得出了决定性的发现：在使用医师确诊结果的研究亚组中，观察到了具有统计学显著性且同质的关联（OR = 1.30, 95% CI: 1.08–1.56, P = 0.006; I2= 0%）。相比之下，依赖自我报告结果的研究则显示无显著关联，且异质性极高。
亚组分析
由于存在显著的异质性，我们根据不同疾病类型（AR、耳鸣和听力损失）进行了亚组分析。针对特定疾病的分析结果不一：对于听力损失，未观察到显著关联（OR = 0.93, 95% CI: 0.69–1.25, P = 0.62）。对于AR（OR = 1.19, 95% CI: 0.47–3.02, P = 0.71）和耳鸣（OR = 1.11, 95% CI: 0.88–1.39, P = 0.38），点估计值提示了潜在的正向趋势，但关联并不具有统计学显著性，且置信区间较宽。
此外，还根据地区、研究设计和疾病标准进行了亚组分析。值得注意的是，亚组分析显示，“三炎一聋”的诊断标准是这种异质性的关键来源。在“三炎一聋”为医师诊断的亚组中，发现了强且具有统计学意义的关联。相比之下，基于自我报告结果的亚组则显示无显著关联且异质性极高。其他亚组分析未揭示一致性的显著关联。结果因地理区域而异，且无论COVID-19的诊断方法是医师诊断还是自我报告，均无显著性。值得注意的是，在其他大多数亚组中，显著的残余异质性仍然存在。
讨论
有研究发现COVID-19可导致耳鸣和耳聋。另一项研究表明，AR可能是对抗COVID-19严重程度的保护因素，但证据尚无定论。然而，这些研究仅报告了单一疾病类型。关于咽炎、中耳炎与COVID-19的荟萃分析很少。因此，我们基于五项研究，对“三炎一聋”与COVID-19之间的关联进行了全面评估。
使用随机效应模型的合并分析显示，COVID-19与“三炎一聋”之间无统计学显著关联。然而，我们的流行病学发现——即COVID-19与医师诊断的“三炎一聋”相关——其生物学合理性可以从SARS-CoV-2细胞进入的既定机制来考虑。SARS-CoV-2是COVID-19的病原体。该病毒包含多种毒株，不同的关切变异株在传播性、细胞嗜性、免疫逃逸能力和致病性方面存在显著差异。这些差异直接导致了COVID-19严重程度的变化。例如，与早期毒株相比，奥密克戎（Omicron）变异株对包括鼻上皮在内的上呼吸道组织表现出更强的嗜性，而对肺组织的嗜性相对减弱。这与临床上观察到的人群中咽喉痛、声音嘶哑等上呼吸道症状发生率显著较高，而严重肺炎发生率相对较低的报道相符。相比之下，德尔塔（Delta）变异株则与更高的病毒载量、更强的肺组织嗜性和更差的临床结局相关。这种差异表明，本研究所关注的“三炎一聋”的发病率和临床表现可能会随着主要流行变异株的不同而动态变化。
此外，众所周知，SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入宿主细胞。先前的实验研究已经证明了ACE2（以及相关的进入辅助因子，如TMPRSS2）在与我们结局相关的组织中的表达：在神经系统中；在上呼吸道，包括鼻上皮；以及关键的是，在耳蜗和中耳内。此外，SARS-CoV-2是公认的病毒性咽炎的病原体。因此，病毒进入机制在耳鼻喉组织中的解剖学存在，为我们观察到COVID-19后这些并发症风险增加提供了合理的机制基础。
基于我们的研究结果和生物学合理性，我们提出两点临床实践和研究建议。首先，临床医生在处理COVID-19患者时，应警惕潜在的耳鼻喉并发症风险。其次，在COVID-19治疗期间，应避免使用可能引起耳毒性和其他副作用的药物。未来的研究应优先阐明COVID-19与特定耳鼻喉结局之间的病理生理学机制，并探索其他可改变的风险因素，以制定全面的预防策略。
本研究的优势包括：首先，我们探讨了耳鼻喉科多种常见疾病（AR、咽炎、中耳炎、耳鸣和耳聋）与COVID-19的关联，涉及疾病范围广；其次，四项研究为高质量（总分≥7）；第三，累计超过46万参与者确保了足够的样本量；第四，参与者的年龄范围广泛。
本研究也存在局限性。首先，所有研究均为队列研究。此外，我们仅纳入了五项研究，缺乏更多研究分析；第二，关于咽炎和中耳炎的研究分别只涉及一篇论文，缺乏更多数据支持；第三，研究区域主要集中在欧洲，缺乏大洋洲、非洲等其他地区的研究；第四，研究仅纳入了英文文献，可能忽略了相关的非英语研究。
结论
总之，本项荟萃分析未能提供足够的证据支持“三炎一聋”与COVID-19之间存在统计学上的显著关联。此外，本研究综合的证据表明，COVID-19与不同的耳鼻喉疾病表现出不同的关联模式。主要分析中观察到的极高异质性提示，不应将这些结果混为一谈。目前有限的证据表明，COVID-19可能与AR和耳鸣的风险增加有关，尽管这些关联仍不精确。未发现COVID-19与听力损失之间存在明确关联。这些差异可能反映了不同的病理机制和测量方法。未来的研究应独立调查COVID-19与每种特定耳鼻喉疾病结局之间的关联，采用客观和标准化的诊断工具。此外，应努力纳入多语言数据库或与多语言研究团队合作，以尽量减少偏倚和异质性。
