揭示5xFAD小鼠大脑皮层区域中的核糖体功能障碍及信号通路受损情况

《Acta Neuropathologica Communications》：Unveiling ribosomal dysfunction and impaired signaling pathways in the cortical region of 5xFAD mice

阿尔茨海默病（AD）中多组学分析揭示皮质区核糖体功能障碍、氧化应激和蛋白质稳态失衡导致神经元损伤，其中Rpl11、Rpl6等大亚基蛋白异常表达，Rpl29基因下调蛋白表达无显著变化，提示翻译调控异常，脂质代谢改变与神经炎症通路相关。

　　

摘要

阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病，其特征是进行性痴呆和突触功能障碍。尽管β-淀粉样蛋白和过度磷酸化的tau蛋白的积累是阿尔茨海默病最显著的病理特征，但最近人们开始关注核糖体功能障碍和氧化应激的作用。在这项研究中，我们对5xFAD小鼠（一种阿尔茨海默病的转基因模型）的皮质区域进行了全面的多组学分析，包括转录组学、蛋白质组学和脂质组学分析。基因和蛋白质表达分析表明，皮质区域的核糖体通路受到了显著影响。组织学和免疫组化成像显示，淀粉样蛋白-β和tau蛋白的病理变化导致了广泛的皮质神经退化。RNAseq分析揭示了RNA氧化损伤的增加，这表明核糖体可能受到了压力。RPL11、RPL6及其他大型核糖体亚基蛋白的表达水平升高，这与蛋白质合成受损一致。这种失调可能促进了阿尔茨海默病的神经退行性过程。在大型核糖体亚基蛋白中，Rpl29在基因表达水平上下调，尽管其蛋白质表达水平仅有统计学上的微小升高。转录组与蛋白质组之间的比较表明翻译过程存在障碍，提示翻译调控功能受损。脂质组学分析显示，阿尔茨海默病患者体内的磷脂、鞘脂和脂质介质的水平发生了变化，这些变化与转录组学和蛋白质组学水平上的神经炎症通路改变密切相关。多组学数据的整合表明，核糖体功能障碍、氧化应激和蛋白质稳态均受到影响，从而导致神经元损伤。根据这项研究，核糖体功能障碍在阿尔茨海默病的病理生理过程中起着重要作用，并可作为治疗干预的潜在靶点。