雌二醇治疗在去势后的肥胖XX型和XY型小鼠的脂肪细胞中引发了共有的和独特的基因调控机制及相关基因网络

《Biology of Sex Differences》：Estradiol treatment induces both shared and unique gene regulation and networks in adipose cell types of gonadectomized obese XX and XY mice

本研究通过单细胞RNA测序，揭示雌激素对肥胖小鼠性腺脂肪组织的性别及细胞特异性调控机制，发现XX小鼠脂肪干细胞响应更强，减少脂肪堆积，巨噬细胞比例变化，并关联到人类代谢疾病，为性别特异性治疗提供依据。

　　

摘要

背景

肥胖是由脂肪组织的病理性扩张和积累引起的，并且存在性别差异。已知雌二醇（E2）会影响脂肪分布和代谢。然而，对于E2对不同脂肪细胞类型的性别特异性影响，目前仍缺乏全面的理解。

方法

我们测量了脂肪含量，并利用单细胞RNA测序技术，通过差异基因表达、通路富集、转录因子富集、细胞内和细胞间网络建模以及与人类疾病的相关性分析，来研究E2如何影响饮食诱导肥胖且已切除性腺的雌雄小鼠（XX型和XY型）的生殖腺脂肪组织中的分子过程。

结果

我们发现了E2处理对不同性别和细胞类型的显著影响。在饮食诱导的肥胖情况下，XX型小鼠的脂肪减少更为明显，其脂肪干细胞和前体细胞（ASPCs）对E2的反应在转录组水平上比XY型小鼠的ASPCs更为强烈，相关基因的表达发生了变化，这些基因与干细胞特性和脂质代谢有关。E2在两种性别中都广泛抑制了细胞外基质（ECM）相关基因的表达，在XY型前脂肪细胞中，胶原蛋白、糖蛋白和金属蛋白酶相关基因的下调更为显著；而在XX型小鼠中，蛋白聚糖基因的表达也有所减少。巨噬细胞对E2的敏感性也有所提高，表现为与脂质相关的巨噬细胞比例下降、血管周围巨噬细胞比例增加，以及两种性别的炎症和代谢通路下调，同时还存在免疫基因的性别特异性变化。此外，我们发现XX型小鼠中巨噬细胞与ASPCs之间的通信增强，并且某些受E2影响的基因在人类代谢疾病中的富集模式存在性别差异。

结论

我们的研究结果提供了关于E2对生殖腺脂肪组织重塑的细胞分辨率和性别特异性影响，为针对肥胖的性别特异性治疗干预提供了依据。