一种类配体抗TREM2激动剂抗体能够增加可溶性TREM2蛋白的水平，并改善阿尔茨海默病和多发性硬化症小鼠模型中的病理状况

《Journal of Neuroinflammation》：A ligand-mimetic anti-TREM2 agonist antibody elevates soluble TREM2 and ameliorates pathology in mouse models of Alzheimer’s disease and multiple sclerosis

TREM2激动剂开发及神经保护机制研究|

　　

摘要

背景

在髓系细胞-2（TREM2）上表达的触发受体信号传导可促进与疾病相关的小胶质细胞（DAM）的形成以及神经退行性疾病中的吞噬作用。传统的抗TREM2激动剂抗体会阻断受体的脱落，从而降低可溶性TREM2（sTREM2）的水平，导致治疗效果参差不齐。我们开发了03O05这种类似配体的抗TREM2激动剂抗体，它能够在保持受体正常脱落的同时激活TREM2。

方法

结合表位和交叉反应性通过生物层干涉测量法（BLI）以及表位定位/突变实验来确定。功能活性通过活化T细胞的核因子荧光素酶报告基因（NFAT-luciferase）、体内DAP12磷酸化作用以及小胶质细胞的吞噬作用进行评估。在野生型（WT）、人TREM2敲入小鼠和5xFAD小鼠中，通过ELISA检测了03O05对sTREM2水平的体内影响。在5xFAD模型中评估了Aβ淀粉样蛋白斑块的清除情况、小胶质细胞的状态以及神经细胞的健康状况。在cuprizone模型中评估了髓鞘再生和小胶质细胞的状态。

结果

抗TREM2抗体03O05结合了免疫球蛋白样结构域内的一个构象表位（M41–W44, L89），该表位位于切割位点远端。它在体外和体内都能激活TREM2信号传导，并增强吞噬作用。单次剂量的03O05处理可提高野生型和人TREM2敲入小鼠血清及脑组织中的sTREM2水平。在5xFAD小鼠中，长期使用03O05处理可升高血清和脑组织中的sTREM2水平，促进丝状Aβ斑块的清除，减少小胶质细胞增生，同时增强小胶质细胞的吞噬作用，并改善神经元变性。在cuprizone模型中，03O05通过减少恢复期间的髓鞘碱性蛋白（MBP）降解来增强小胶质细胞的吞噬作用并促进髓鞘再生。

结论

与结合受体茎部的抗TREM2激动剂抗体不同，03O05能够保持外域的脱落，从而实现受体的短暂激活并增加sTREM2水平。这种方法能够促进具有神经保护作用的小胶质细胞表型，而不引发神经炎症，减少淀粉样蛋白病理和神经元变性，并在多发性硬化症（MS）中支持髓鞘再生。这些发现表明，在神经退行性疾病中，允许受体脱落的TREM2激动剂具有治疗潜力。