ASIC4在调控胰腺癌中由MHC-I介导的免疫逃逸机制中的作用

《Journal of Translational Medicine》：Mechanism of ASIC4 in regulating MHC-I-mediated immune evasion in pancreatic cancer

免疫逃逸是胰腺导管腺癌（PDAC）治疗效果差的主要原因，本研究发现ASIC4通过溶酶体途径促进MHC-I降解，导致细胞毒性T淋巴细胞浸润减少。通过生物信息学分析、IHC检测、蛋白互作及小鼠模型验证，证实ASIC4低表达与MHC-I减少及预后差相关，敲低ASIC4可恢复MHC-I表达并增强CD8+ T细胞抗肿瘤活性。

　　

摘要

背景

免疫逃逸是胰腺导管腺癌（PDAC）治疗效果不佳的主要原因之一。然而，MHC-I下调导致PDAC中细胞毒性T淋巴细胞浸润减少的潜在机制尚未完全阐明。本研究旨在确定导致MHC-I表达降低的分子，并寻找潜在的新治疗靶点，从而为逆转胰腺癌的免疫逃逸提供理论基础。

方法

生物信息学分析表明，酸敏感离子通道（ASIC4）是与胰腺导管腺癌（PDAC）中细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润减少相关的关键因素。通过免疫组化（IHC）分析了ASIC4表达与患者预后的相关性。为了阐明ASIC4在PDAC中介导免疫逃逸的分子机制，我们综合使用了Western blotting、共免疫沉淀和免疫荧光技术。建立了原位PDAC小鼠模型，以评估ASIC4缺失对体内CD8? T细胞浸润和肿瘤生长的影响。

结果

研究发现，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，ASIC4的表达显著上调，并与主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的低表达呈负相关，而MHC-I的低表达与患者预后不良相关。值得注意的是，敲低ASIC4显著增加了CD8? T细胞的浸润并减缓了肿瘤生长。机制研究表明，ASIC4的敲低通过抑制其自噬-溶酶体降解作用恢复了MHC-I的总水平和表面水平。

结论

本研究表明，ASIC4在PDAC中高表达，其表达升高与胰腺癌患者的不良预后显著相关。进一步的机制研究表明，ASIC4通过溶酶体途径促进MHC-I的降解。MHC-I表达的降低导致细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的浸润减少，从而加速了胰腺癌的进展。沉默ASIC1可恢复MHC-I的表达并增强CD8? T细胞的抗肿瘤效果。这些发现将ASIC4确定为潜在的治疗靶点，并为逆转PDAC的免疫冷表型及开发联合免疫治疗策略提供了理论基础。