scTELL：一种用于识别染色质可及性中特定位点可移动元件的单细胞ATAC-seq工具

《Mobile DNA》：scTELL: a single-cell ATAC-seq tool for locus-specific transposable element identification in chromatin accessibility

转座子（TE）可及性单细胞分析框架scTELL应用于健康PBMCs、ccRCC和乳腺癌，揭示细胞类型特异性及疾病相关TE可及性模式，为发现生物标志物提供新工具。

　　

摘要

背景

可转移元件（TEs）占据了人类基因组的很大一部分，并参与了基因调控过程。然而，在单个位点水平上系统地分析TEs在技术上仍然具有挑战性，尤其是在单细胞环境中。尽管单细胞技术促进了细胞异质性的研究，但大多数分析框架仍然以基因为中心。现有的专注于TEs的方法主要限于使用scRNA-seq数据进行转录谱分析，而单细胞染色质可及性的分析主要集中在TE信号的总体或家族水平上，而不是单个位点。因此，目前还没有专门的计算框架可以从scATAC-seq数据中量化单个TE位点的染色质可及性，这限制了在单细胞分辨率下对特定位点TE调控活性的研究。

结果

scTELL（单细胞可转移元件位点级分析）是一个计算框架，它使用基于距离加权的评分方案从scATAC-seq数据中量化单个位点的TE可及性。我们将scTELL应用于多种生物系统，包括健康的外周血单核细胞（PBMCs）、透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和乳腺癌（BC）。在PBMCs中，scTELL识别出了特定于细胞类型的TE可及性模式，其聚类性能与现有的基因活性评分方法相当，并使用来自分选免疫细胞群体的批量ATAC-seq数据验证了关键的TE可及性模式。对TE相关可及区域的基序富集分析揭示了不同的转录因子（TF）基序特征，包括家族级别的基序特征、不同细胞类型之间的位点内异质性，以及在TE相关区域中相对于基因启动子富集的基序。在癌症背景下，scTELL识别出与异质性相关的TE位点，并观察到了与临床相关的可及性模式，例如在ccRCC中与无进展间隔相关的L1PA2位点，以及在BC中与生存相关的TE位点。

结论

scTELL提供了一个非常需要的、强大的工具，可以在单细胞分辨率下研究TEs的位点特异性调控景观。我们的发现表明，这种方法可以揭示以前未被识别的细胞类型特异性和疾病相关的TE可及性。scTELL框架提供了新的生物学见解，补充了现有的单细胞分析协议，并使得能够从基因组中一个庞大且研究不足的部分发现候选生物标志物。虽然这些关联在不同数据集中是可重复的，但还需要进行前瞻性验证和功能研究，以确定其临床效用，并确定任何位点是否具有因果作用或治疗相关性。