EZH2是侵袭性及增殖性肝母细胞瘤中关键的预后标志物和治疗靶点

《Molecular Cancer》：EZH2 is a key prognostic marker and therapeutic target in aggressive and proliferative hepatoblastoma

本研究探讨EZH2在肝母细胞瘤中的作用，发现其高表达与不良预后相关，通过调控DUSP5、DUSP9和HMGCR基因及激活MAPK/ERK通路促进肿瘤生长。EZH2抑制剂联合他汀类药物有效抑制肝母细胞瘤细胞增殖及体内肿瘤发展。

　　

摘要

背景

EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，也是多梳抑制复合体2（PRC2）的关键组成部分。它在基因组重塑和基因调控中起着关键作用，通过PRC2依赖性和非依赖性机制发挥作用，这些机制包括组蛋白和非组蛋白底物的甲基化，以及通过不同转录复合体的转录激活。EZH2参与了许多癌症的发生，但其在肝母细胞瘤中的作用尚不明确。

方法

利用七个已发表的转录组数据集和肝母细胞瘤患者的组织样本，通过计算和组织学方法分析了EZH2 mRNA表达与临床参数之间的潜在相关性。通过分子生物学方法、功能获得和丧失的遗传工具、蛋白质组学、免疫组化、药物实验、二维细胞实验和球形细胞实验以及四种不同的动物模型，解析了EZH2的分子功能。

结果

我们的数据显示，EZH2 mRNA表达与不良预后标志物相关，如肿瘤增殖、患者死亡率和生存期缩短。EZH2蛋白通过其组蛋白甲基转移酶活性促进肝母细胞瘤细胞的增殖、迁移、存活能力和对顺铂的耐药性，具体方式是抑制DUSP5基因并转录诱导DUSP9和HMGCR基因。在体内，EZH2能够维持肿瘤细胞的增殖、肿瘤发展和血管生成。EZH2抑制剂GSK126与HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类药物联合使用，可在体外消灭肝母细胞瘤细胞，并在小鼠体内阻止肿瘤发展。这种组合对多种肝母细胞瘤和非肝母细胞瘤肿瘤细胞系也非常有效。

结论

总体而言，我们的数据表明，EZH2蛋白通过其组蛋白甲基转移酶活性促进肝母细胞瘤的发展，通过差异调节DUSP5、DUSP9和HMGCR基因的表达，并在已经具有高Wnt信号活性的肝母细胞瘤细胞中支持MAPK/ERK通路。EZH2抑制剂能够触发肝母细胞瘤细胞的脂质合成，并与他汀类药物联合使用，在体外和体内抑制肝母细胞瘤的发展。因此，我们证明了EZH2在增殖性肝母细胞瘤中的关键作用，以及联合使用EZH2抑制剂和他汀类药物治疗癌症患者的疗效。