富含白藜芦醇的自组装四面体框架核酸通过SIRT3/SOD2通路调节氧化应激和神经炎症，从而重塑癫痫微环境

《Journal of Nanobiotechnology》：Resveratrol?loaded self?assembled tetrahedral framework nucleic acids reshape the epileptic microenvironment by regulating oxidative stress and neuroinflammation via the SIRT3/SOD2 pathway

癫痫治疗中传统药物仅缓解症状而未针对神经炎症与氧化应激的恶性循环，且存在血脑屏障穿透困难等问题。本研究开发了一种基于四面体框架核酸（tFNAs）和普鲁士蓝（PB）的纳米系统（R-tFNAs@PB），有效穿透血脑屏障并在海马癫痫病灶精准蓄积。该纳米系统通过PB核心与槲皮素协同作用，激活SIRT3/SOD2信号通路增强线粒体抗氧化能力，抑制NLRP3炎症小体活性，并促进小胶质细胞M1/M2极化转换，在小鼠难治性癫痫模型中显著降低神经元损伤、癫痫发作频率及严重程度，并改善认知功能。

　　

摘要

背景

癫痫的管理仍然是一个重大的临床挑战，因为传统的抗癫痫药物主要只能缓解症状，而无法解决根本的病理机制，特别是由神经炎症和氧化应激形成的恶性循环。此外，潜在的神经保护剂的治疗效果受到血脑屏障（BBB）的严重限制，这些药物稳定性较差，在癫痫病灶处的积累量也不足。因此，开发一种能够穿透血脑屏障的递送策略，并同时打破神经炎症和氧化应激的恶性循环，对于实现癫痫治疗的疾病改善效果至关重要。

结果

在这里，我们开发了一种仿生、靶向大脑的纳米系统（R-tFNAs@PB），该方法将负载白藜芦醇的四面体框架核酸（tFNAs）固定在普鲁士蓝（PB）核心上。该纳米系统能够有效穿过血脑屏障，并在海马区的癫痫病灶处精确积累。从机制上看，R-tFNAs@PB具有双重功能：PB核心和白藜芦醇协同作用，清除活性氧（ROS），并激活SIRT3/SOD2信号通路，从而提高线粒体的抗氧化能力。这一系列作用有效地抑制了NLRP3炎性小体的激活，并促使小胶质细胞从促炎型M1表型转变为抗炎型M2表型。在卡尼酸诱导的癫痫小鼠模型中，该纳米系统显著减少了神经元损伤，降低了癫痫发作的频率和严重程度，并改善了认知缺陷。

结论

本研究提出了一种新的纳米治疗策略，将微环境重塑与神经修复相结合。利用tFNAs的特异性大脑靶向能力和核心-壳结构的协同抗氧化特性，R-tFNAs@PB通过SIRT3/SOD2通路精确调节氧化应激-神经炎症轴，为治疗难治性癫痫提供了一种有前景的方法。

图形摘要