通过靶向氧化还原代谢和低剂量放疗的协同作用，激活cGAS-STING通路，从而提高肝细胞癌中NK细胞治疗的疗效

《Journal of Nanobiotechnology》：Targeting redox metabolism and low-dose radiotherapy synergistically activate cGAS-STING pathway to improve NK cell therapy efficacy in hepatocellular carcinoma

本研究的核心在于通过生物模拟纳米颗粒A@MMOF协同低剂量放疗（LDRT）提升肝细胞癌（HCC）治疗中的过继性自然杀伤细胞疗法（ANKCT）效果。纳米颗粒通过不可逆抑制谷胱甘肽（GSH）和硫氧还蛋白（Trx）系统，释放铜离子（Cu2?）催化Fenton反应，显著增强ROS水平，从而激活cGAS–STING通路，改善肿瘤微环境并促进NK细胞浸润与活化。

　　

摘要

过继性自然杀伤（NK）细胞疗法（ANKCT）是治疗肝细胞癌（HCC）的一种有前景的策略；然而，其疗效受到NK细胞归巢能力不足以及M2极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫抑制活性的限制。环鸟苷单磷酸（GMP）-腺苷单磷酸合成酶（AMP）合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS–STING）通路的激活可以增强NK细胞的招募，并将TAMs重新编程为促炎性的M1表型。放射疗法（RT）通过诱导活性氧（ROS）介导的DNA损伤来激活cGAS–STING通路。与高剂量照射相比，低剂量放射疗法（LDRT）具有优势，包括降低毒性和增强抗肿瘤免疫力。然而，HCC中强大的硫氧还蛋白（Trx）和谷胱甘肽（GSH）抗氧化系统会抑制LDRT引起的ROS积累，从而限制免疫激活。这些限制凸显了需要辅助策略来增强LDRT诱导的免疫原性。在这里，我们开发了一种仿生纳米颗粒，其中负载金雀花素的MOF-199被肿瘤细胞膜包裹（A@MMOF）。A@MMOF通过不可逆地抑制GSH和Trx抗氧化系统来破坏肿瘤的氧化还原平衡，同时诱导MOF框架释放GSH依赖性的Cu2?。随后Cu2?还原为Cu?会催化类似Fenton的反应，显著增加细胞内的ROS水平。通过提供持续的氧化还原驱动刺激，A@MMOF弥补了LDRT引起的氧化应激不足，从而有效激活cGAS–STING通路。因此，A@MMOF与LDRT协同作用，重塑肿瘤微环境，增强NK细胞的浸润和激活，最终提高ANKCT在HCC中的疗效。

图形摘要

过继性自然杀伤（NK）细胞疗法（ANKCT）是治疗肝细胞癌（HCC）的一种有前景的策略；然而，其疗效受到NK细胞归巢能力不足以及M2极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫抑制活性的限制。环鸟苷单磷酸（GMP）-腺苷单磷酸合成酶（AMP）合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS–STING）通路的激活可以增强NK细胞的招募，并将TAMs重新编程为促炎性的M1表型。放射疗法（RT）通过诱导活性氧（ROS）介导的DNA损伤来激活cGAS–STING通路。与高剂量照射相比，低剂量放射疗法（LDRT）具有优势，包括降低毒性和增强抗肿瘤免疫力。然而，HCC中强大的硫氧还蛋白（Trx）和谷胱甘肽（GSH）抗氧化系统会抑制LDRT引起的ROS积累，从而限制免疫激活。这些限制凸显了需要辅助策略来增强LDRT诱导的免疫原性。在这里，我们开发了一种仿生纳米颗粒，其中负载金雀花素的MOF-199被肿瘤细胞膜包裹（A@MMOF）。A@MMOF通过不可逆地抑制GSH和Trx抗氧化系统来破坏肿瘤的氧化还原平衡，同时诱导MOF框架释放GSH依赖性的Cu2?。随后Cu2?还原为Cu?会催化类似Fenton的反应，显著增加细胞内的ROS水平。通过提供持续的氧化还原驱动刺激，A@MMOF弥补了LDRT引起的氧化应激不足，从而有效激活cGAS–STING通路。因此，A@MMOF与LDRT协同作用，重塑肿瘤微环境，增强NK细胞的浸润和激活，最终提高ANKCT在HCC中的疗效。

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