中性粒细胞介导的载有姜黄素的锰掺杂沸石咪唑框架-8纳米酶在肺动脉高压治疗中的应用

《Journal of Nanobiotechnology》：Neutrophil-mediated delivery of curcumin-loaded manganese-doped zeolitic imidazolate framework-8 nanozymes for pulmonary arterial hypertension

肺动脉高压纳米治疗平台开发及机制研究，构建中性粒细胞介导的姜黄素负载Mn-ZIF-8纳米酶（NEMZC），证实其通过抑制EndoMT、调控PI3K-NF-κB通路及巨噬细胞极化改善PAH小鼠肺动脉压（57.2→20.7mmHg）、减少胶原沉积（70%）及炎症氧化应激。

　　

摘要

背景

肺动脉高压（PAH）是一种严重的血管疾病，其特征是氧化应激、炎症、血管重塑以及内皮-间充质转化（EndoMT），这些因素会导致肺动脉压力升高和右心衰竭。目前的疗法仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。

目的

开发一种基于中性粒细胞（NE）介导的纳米治疗平台，利用负载姜黄素的锰掺杂沸石咪唑框架-8（Mn掺杂ZIF-8）纳米酶来治疗PAH。

方法

我们将Mn-ZIF-8-Cur装载到原代中性粒细胞中，制备出Mn-ZIF-8-Cur@NEs（NEMZC）纳米颗粒。该系统的性质通过透射电子显微镜（TEM）、X射线衍射（XRD）、X射线光电子能谱（XPS）和药物释放实验进行了表征。体外和体内研究包括跨孔迁移实验、免疫荧光分析、流式细胞术、酶联免疫吸附测定（ELISA）、Western blot、转录组学分析、超声心动图检查以及小鼠PAH模型中的右心导管插入术和组织学分析。

结果

NEMZC表现出较高的药物装载效率（约80%），并且具有pH响应性释放特性（在pH<6.0的条件下12小时内释放82%的姜黄素）。在炎症刺激下，4小时内约91.7%的姜黄素被释放出来，显示出优异的靶向性。体外实验表明，NEMZC能够将α-SMA表达降低75%，同时将CD31表达增加3.3倍，显示出强烈的抗EndoMT效应。此外，NEMZC还能改变巨噬细胞的极化方向，降低M1型巨噬细胞标志物（iNOS降低75%），并增加M2型巨噬细胞标志物（CD206增加约3.2倍）。在PAH小鼠模型中，NEMZC将肺动脉压力从57.2毫米汞柱降至20.7毫米汞柱，减少了约70%的胶原蛋白沉积，并调节了PI3K-NF-κB信号通路。

结论

NEMZC是一种安全、靶向性强且功能多样的基于细胞的纳米平台，通过双重抗氧化/抗炎作用和抑制EndoMT机制有效缓解PAH症状，显示出巨大的临床应用潜力。

图形摘要