芳烃烃受体（aryl hydrocarbon receptor）的激活通过抑制炎症来缓解胆汁淤积性肝损伤

《Cell Communication and Signaling》：Activation of aryl hydrocarbon receptor alleviates cholestatic liver injury by inhibiting inflammation

胆汁淤积性肝损伤（CLI）的AHR信号调控机制研究显示，通过激活AHR（如使用ITEm或AAV过表达）可减轻小鼠CLI的肝损伤，抑制炎症因子（如CCL2）表达，其机制涉及AHR与CCL2启动子结合及肠道菌群代谢失衡的调控。

　　

摘要

胆汁淤积性肝损伤（Cholestatic Liver Injury, CLI）是一种由胆汁流动受阻引起的严重肝脏疾病，目前有效的治疗选择仍然有限。尽管芳烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR）被认为对预防CLI具有保护作用，但其失调机制以及在胆汁淤积期间的功能作用仍不完全清楚。在本研究中，我们利用多组学方法探讨了AHR在胆汁淤积性肝损伤中的作用以及导致AHR激活受损的机制。通过使用0.1% 3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可乐啶（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine, DDC）饮食或胆管结扎（Bile Duct Ligation, BDL）诱导的CLI小鼠模型，我们发现胆汁淤积期间色氨酸代谢和AHR信号通路显著受损。使用色氨酸衍生的激动剂（1′H-吲哚-3′-羰基）-噻唑-4-羧酸甲酯（1′H-indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester, ITE）对AHR进行药理激活，以及通过腺相关病毒（Adeno-associated Virus, AAV）介导的AHR过表达，均显著减轻了肝损伤，表现为体重减轻减少、卟啉沉积减少以及巨噬细胞和中性粒细胞浸润减轻。转录组分析显示ITE处理抑制了趋化因子和炎症基因的表达。从机制上看，激活的AHR与CCL2启动子结合并抑制了其转录，从而导致炎症细胞募集减少。综合代谢组学和16S rDNA测序分析进一步表明，胆汁淤积与肠道微生物群中色氨酸代谢菌群的改变以及内源性AHR配体的减少有关，这些变化与AHR激活受损和肝损伤加重相关。总体而言，这些发现表明，通过色氨酸衍生物代谢物或AAV介导的AHR过表达恢复AHR活性可以减轻炎症并改善胆汁淤积性肝损伤，突显了AHR信号通路作为与色氨酸代谢紊乱相关的胆汁淤积疾病的潜在治疗靶点。