病毒免疫恢复异质性：基于反馈驱动的持续与清除动态模型研究

《Frontiers in Immunology》：Heterogeneous immune recovery after viral response through a dynamical model of feedback-driven persistence and clearance

本文通过构建一个包含病毒载量、先天免疫、细胞免疫、体液免疫、免疫抑制和IL-6六个模块的常微分方程组模型，系统探讨了病毒感染后免疫反应的动态。研究揭示，在持续病毒暴露下，系统可呈现多达五个稳定平衡态，说明了健康与疾病状态共存的可能性。对有限时间病毒暴露的模拟展示了多时间尺度的恢复特征：病毒载量和IL-6水平快速下降，而体液免疫激活和免疫抑制则呈现延迟且持续的响应模式。进一步分析发现，病毒复制速率在疾病从早期急性期向慢性期转化过程中起关键作用，而免疫应答强度则对病毒清除率和免疫自我激活均敏感。子系统分析指出，病毒载量、先天免疫和细胞免疫构成的三变量子系统是驱动系统双稳态和振荡行为的核心结构。这项工作为通过反馈动力学模型分析免疫应答与慢性病风险提供了理论框架，并为干预策略的设计提供了见解。

　　

引言

病毒感染引发的宿主免疫应答是一个高度复杂且动态的非线性过程，涉及多种细胞因子和调控机制之间的耦合相互作用。这些相互作用决定了疾病的进程和严重程度，并在恢复期深刻影响免疫稳态和组织修复。经典的病毒动力学模型虽成功刻画了病毒载量与细胞感染的基本关系，但免疫系统复杂的反馈调节机制要求一个更具整合性的表征。近年来，越来越多的证据表明，多稳态、持续振荡和对初始条件的敏感性是导致感染后免疫状态异质性的关键动力学特征。例如，COVID-19相关模型已证明，先天、细胞和炎症反应的时机与强度差异可导致个体间截然不同的临床轨迹。促炎因子IL-6与免疫抑制途径之间的双向调节对于限制过度炎症和维持稳态至关重要，但在特定条件下也可能驱动系统走向持续高炎症的病理状态。因此，将免疫网络建模为一个整合系统，特别是包含体液免疫、细胞免疫和IL-6相互作用的模型，变得尤为必要。

方法

为阐明病毒感染后的致病机制并为治疗策略提供理论见解，本研究开发了一个基于常微分方程的病毒-免疫相互作用模型，重点聚焦免疫系统的整体调控作用。模型采用模块化结构来表征病毒、先天免疫、适应性免疫、免疫抑制和炎性细胞因子之间的相互作用，旨在突出多个反馈环中的非线性耦合。本研究强调在整体层面上的模块耦合与稳定性分析，采用了稳态和分岔分析来揭示系统可能的动力学行为。

模型描述

模型包含六个变量，分别代表不同的免疫模块：病毒载量 ([V])、先天免疫 ([I])、细胞免疫 ([C])、体液免疫 ([H])、免疫抑制 ([S]) 和白细胞介素-6 ([IL6])。所有状态变量代表无量纲化的相对强度而非绝对浓度。模型引入一个显式的外源性病毒输入函数 α(t) 来模拟不同的感染场景，包括持续性和瞬时性暴露。病毒动力学的变化由外源性输入、病毒自我复制（采用Hill函数表征饱和效应）、先天免疫、细胞免疫和体液免疫介导的清除以及病毒自然衰变共同决定。类似地，每个免疫模块的动力学也通过激活（如病毒或上游免疫信号触发）、自我放大（正反馈）、抑制（来自免疫抑制模块的负反馈）和自然衰减等过程进行建模，均使用Hill函数统一描述跨模块的激活、抑制和饱和效应。

核心动力学方程简述

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  病毒动力学：d[V]/dt = α(t) + a_v0* [V]^n_v0/ (k_v0^n_v0+ [V]^n_v0) - [ (d_v1* [C]^n_v1/ (k_v1^n_v1+ [C]^n_v1)) + (d_v2* [I]^n_v2/ (k_v2^n_v2+ [I]^n_v2)) + (d_v3* [H]^n_v3/ (k_v3^n_v3+ [H]^n_v3)) ] * [V] - d_v4[V]
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  先天免疫动力学：d[I]/dt = a_I0* [V]^n_I0/ (k_I0^n_I0+ [V]^n_I0) + a_I1* [I]^n_I1/ (k_I1^n_I1+ [I]^n_I1) - d_I2* ([S]^n_I2/ (k_I2^n_I2+ [S]^n_I2)) * [I] - d_I3[I]
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  细胞免疫动力学：d[C]/dt = a_C0* ( [I]^n_C0/ (k_C0^n_C0+ [I]^n_C0) ) * ( [V]^n_C1/ (k_C1^n_C1+ [V]^n_C1) ) + a_C2* [C]^n_C2/ (k_C2^n_C2+ [C]^n_C2) - d_C3* ([S]^n_C3/ (k_C3^n_C3+ [S]^n_C3)) * [C] - d_C4[C]
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  体液免疫动力学：d[H]/dt = a_H0* [C]^n_H0/ (k_H0^n_H0+ [C]^n_H0) + a_H1* [I]^n_H1/ (k_H1^n_H1+ [I]^n_H1) - d_H2* ([S]^n_H2/ (k_H2^n_H2+ [S]^n_H2)) * [H] - d_H3[H]
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  免疫抑制动力学：d[S]/dt = a_S0* [IL6]^n_S0/ (k_S0^n_S0+ [IL6]^n_S0) - d_S1[S]
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  IL-6动力学：d[IL6]/dt = a_IL0* [I]^n_IL0/ (k_IL0^n_IL0+ [I]^n_IL0) + a_IL1* [C]^n_IL1/ (k_IL1^n_IL1+ [C]^n_IL1) - d_IL2* ([S]^n_IL2/ (k_IL2^n_IL2+ [S]^n_IL2)) * [IL6] - d_IL3[IL6]

主要发现

1. 1.
   多稳态与状态共存：在持续病毒输入条件下，分岔分析表明，当病毒清除率和内在病毒死亡率满足特定条件时，系统可呈现出多达五个稳定平衡态。这意味着依赖于初始条件，健康状态与不同的疾病状态（如持续低度感染、慢性炎症等）可能共存，揭示了免疫应答结果异质性的潜在动力学根源。
2. 2.
   多时间尺度恢复：在有限时间病毒暴露（模拟急性感染）的模拟中，不同免疫模块展现出不同的恢复时间尺度。病毒载量和促炎细胞因子IL-6的水平迅速下降，而体液免疫激活和免疫抑制水平则显示出延迟且持续的消退模式。这种不同步的恢复动力学可能是部分患者康复后仍长期存在免疫异常或疲劳症状的原因。
3. 3.
   关键参数敏感性：分析“感染期”和“病程”这两个基于时间的指标发现，在从早期急性反应向慢性疾病转变的过程中，病毒复制速率扮演了关键角色。同时，免疫应答的强度对病毒清除效率和免疫自我激活速率都高度敏感，强调了干预这两个环节对于控制疾病进展的重要性。
4. 4.
   核心驱动子系统：通过对不同变量组合的子系统进行分析，研究识别出病毒 ([V])、先天免疫 ([I]) 和细胞免疫 ([C]) 构成的三变量子系统是产生双稳态和振荡等复杂动力学模式的核心引擎。而体液免疫 ([H])、免疫抑制 ([S]) 和 IL-6 ([IL6]) 回路则主要调节反应的幅度和恢复的同步性，起到“调制器”而非“振荡器”的作用。
5. 5.
   理论框架意义：该模型建立了一个可扩展的分析框架，用于通过反馈驱动的动力学建模来剖析免疫应答和慢性风险。它不仅增进了对病毒-免疫系统耦合的理论理解，还为个性化免疫干预策略的设计和参数优化提供了方法论基础。研究提示，针对核心驱动模块（病毒-先天-细胞免疫三角）的调控可能更有效地改变系统命运，而从时间维度优化免疫应答（如加速抑制信号的消退）可能改善恢复质量。