1. 原文标题翻译与格式输出 综述：硬骨蛋白在血管钙化中的作用：缺氧驱动的调控及天然产物的治疗性调节

《Current Atherosclerosis Reports》：Sclerostin in Vascular Calcification: Hypoxia-Driven Regulation and Therapeutic Modulation by Natural Products

语 这篇综述系统阐述了血管钙化(VC)从被动沉积到主动调节的病理观念转变，聚焦于骨-血管轴关键分子硬骨蛋白(SOST)的双重角色。文章深入剖析了缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)如何作为桥梁，连接缺氧环境与VC核心信号通路（如Wnt/β-catenin、BMP2/RUNX2），并探讨了其在慢性肾脏病(CKD)和动脉粥样硬化(AS)等疾病背景下的复杂调控网络。最后，文章前瞻性地评述了以多酚、黄酮类为代表的天然产物通过调节SOST-Wnt平衡干预VC的治疗潜力，为开发多靶点、安全的抗钙化策略提供了新见解。

　　

5. 综述内容归纳总结

引言

心血管疾病(CVD)是全球死亡的主要原因，血管钙化(VC)是加速心血管风险的关键病理过程。过去，VC被视为被动的矿物质沉积，如今已被认识到是一个受主动调控、细胞介导的过程，类似于骨形成。这一过程涉及血管平滑肌细胞(VSMCs)向成骨/软骨细胞样细胞的表型转换，其标志是收缩标志物（如SM22α、α-SMA）的下调和成骨标志物（如BMP-2、RUNX2、硬骨蛋白(SOST)、骨桥蛋白(OPN)）的上调。

在众多调控因子中，由SOST基因编码的糖蛋白硬骨蛋白(sclerostin)已成为一个特别引人注目的靶点。它最初因其通过拮抗Wnt/β-catenin信号通路抑制骨形成的作用而被认识。近期研究表明，硬骨蛋白在钙化的血管组织中也有表达，磷酸盐诱导的VSMCs产生硬骨蛋白提示它可能作为病理性矿化的补偿性调节剂。这些发现将硬骨蛋白定位为连接骨骼与血管系统的分子纽带，其作用高度依赖于疾病阶段和局部微环境。

硬骨蛋白在血管钙化中的分子机制

硬骨蛋白作为Wnt信号通路的拮抗剂，通过其C末端半胱氨酸结(CTK)结构域与Wnt共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)高亲和力结合，从而抑制经典的Wnt/β-catenin信号传导。在血管系统中，这种抑制阻止了β-连环蛋白(β-catenin)的核转位，下调了关键的成骨转录因子（如BMP2/4、RUNX2、骨钙素(OCN)），最终抑制了VSMCs的成骨样分化。这些分子事件共同降低了碱性磷酸酶(ALP)活性，有助于减轻血管矿化。

实验和临床研究揭示了硬骨蛋白在VC中看似矛盾的双重角色。在小鼠模型中，硬骨蛋白的上调或外源性补充可以减轻钙化，支持其抗钙化的保护作用。然而，在慢性肾脏病(CKD)和2型糖尿病(T2DM)患者中，较高的循环硬骨蛋白水平常与VC严重程度、动脉僵硬度和不良心血管标志物相关。这种悖论可能反映了骨骼与血管组织之间不同的生物学过程。在CKD的极端磷酸盐-钙环境中，硬骨蛋白的保护能力可能被压倒；而在非CKD的心血管疾病中，血管硬骨蛋白表达的减少可能允许病理性Wnt信号的激活。这些异质性的发现强调了硬骨蛋白的血管作用是高度背景依赖的，而非统一的保护性或致病性。

缺氧介导的硬骨蛋白调控

缺氧诱导因子(HIF)通路是细胞适应低氧环境的中心调节器。在VC背景下，HIF-1α的激活在驱动VSMCs的成软骨/成骨转分化中起着关键作用。这个过程涉及成骨转录因子如RUNX2、BMP2和SOX9的上调，它们共同促进钙沉积和基质矿化。

缺氧以组织特异性和细胞类型特异性的方式调节硬骨蛋白的表达。在骨组织中，缺氧通常通过激活Wnt通路和增加对BMP信号的拮抗来下调硬骨蛋白表达。然而，也有研究报道缺氧通过同时抑制Wnt和BMP信号导致硬骨蛋白上调，从而改变骨细胞分化。在血管系统中，缺氧显著影响VSMC功能和钙化过程，促进VSMCs的迁移和钙化。HIF-1α与硬骨蛋白之间的相互作用代表了一个关键的血管病理生理学轴。

总之，缺氧通过协调激活包括HIF-1α、Wnt/β-catenin、BMP2和磷酸盐转运系统在内的多个信号通路来促进VC。硬骨蛋白受到缺氧应激和成骨信号的双重调节，在疾病环境中充当可变调节剂，根据细胞类型、疾病阶段和局部信号环境发挥保护或促钙化作用。

硬骨蛋白在血管钙化中的实验与临床见解

来自体外和体内模型的实验证据一致表明，在钙化的血管组织中硬骨蛋白表达增加。在动物模型中，硬骨蛋白的上调通常被解释为具有抗钙化潜力的补偿性反应。临床研究普遍报告，CKD、终末期肾病或接受血液透析的患者循环硬骨蛋白水平升高，且通常与VC的严重程度或范围相关。然而，这种趋势并非在所有研究中都一致。一些研究发现硬骨蛋白水平不变甚至降低，具体取决于透析方式、维生素D补充或血清磷酸盐浓度等因素。

这些差异不应被视为简单的矛盾，而是条件依赖的调控模式。物种差异尤为重要，啮齿动物模型通常在钙化刺激下显示硬骨蛋白的保护性上调，而暴露于高磷酸盐的原代人主动脉平滑肌细胞(HASMCs)则经常显示SOST的下调或功能丧失，反映了对磷酸盐和维生素D通路的不同敏感性。方法学的可变性以及疾病阶段和血管微环境也深刻影响着硬骨蛋白的作用。

硬骨蛋白调节的治疗意义

针对硬骨蛋白的靶向疗法已成为一种具有VC潜在影响的新方法。Romosozumab是一种针对硬骨蛋白的人源化单克隆抗体，通过中和硬骨蛋白和增强Wnt/β-catenin信号传导来促进成骨细胞活性和骨形成，代表了骨质疏松症治疗的一大进展。尽管有这些骨骼益处，但心血管安全问题已经出现。在III期ARCH试验中，治疗第一年期间，判定为严重的心血管事件（包括心肌梗死、中风和心血管死亡）在romosozumab组和对照组之间出现了不平衡。随后的荟萃分析和上市后监测进一步证实，在高危人群（特别是有近期心肌梗死或中风史的患者）中，绝对心血管风险虽低但可能具有临床相关性。因此，主要监管机构限制romosozumab用于有高骨折风险但无近期心血管事件史的患者。

除了单克隆抗体，能够恢复硬骨蛋白-Wnt平衡的天然生物活性化合物，如多酚、黄酮类和海洋衍生化合物，通过氧化、炎症和Wnt相关通路调节硬骨蛋白表达，代表了缓解VC进展的安全、多靶点策略。这些天然产物为干预VC提供了新的可能性，值得进一步的机制和转化评估。

综上所述，硬骨蛋白处于骨骼和血管系统的关键交叉点，缺氧驱动的HIF信号传导协调了其对矿物质代谢的双重影响。理解HIF-硬骨蛋白轴为骨-血管连续体提供了新的见解，并确定了潜在的治疗靶点。未来的研究需要标准化、与人类相关的模型来解决物种和条件特异性效应，并得到具有明确代谢和炎症特征的纵向人类研究的支持，以最终阐明硬骨蛋白在血管钙化中的精确作用并开发有效的治疗策略。