《Frontiers in Oncology》：A novel prognostic model integrating host vulnerability and tumor biology for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: the BAMAL score
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本文针对老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）预后分层的临床困境，成功开发并内部验证了一个整合了肿瘤特征与宿主脆弱性参数（如衰弱指数[mFI-5]、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]）的新型预后模型——BAMAL评分。该模型超越了传统国际预后指数（IPI），显示出更优的模型拟合度与2年总生存期（OS）预测的临床净获益，并为个性化治疗决策（如中危患者优化免疫化疗、高危患者探索无化疗方案）提供了新的行动指南。
文章内容归纳总结：
1 引言
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，其诊断中位年龄超过65岁，且发病率随年龄增长显著上升。随着全球人口老龄化，老年DLBCL的治疗管理已成为日益严峻的临床挑战。这部分老年患者常伴有多种合并症、生理储备下降以及对标准免疫化疗的耐受性降低，导致其临床结局通常比年轻患者更差。此外，老年患者在关键临床试验中代表性往往不足，导致针对这一高度异质性人群缺乏基于证据的治疗指导。因此，准确地进行风险分层以权衡治疗获益与毒性，是当前临床实践中的核心难题。
数十年来，国际预后指数（IPI）及其后续的修订版（R-IPI）和国家综合癌症网络-IPI（NCCN-IPI）一直是DLBCL风险分层的基石工具。然而，这些模型在老年患者中的应用价值存在明显局限。首先，这些模型主要基于较年轻患者队列的数据开发，并过度依赖东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）这一主观评估指标。尽管广泛应用，ECOG PS常低估老年患者实际衰弱程度。其次，现有模型对宿主相关因素的评估不足。老年人群固有的异质性需要更全面地评估患者的生物学年龄和生理储备，而不仅仅是依赖实际年龄和基础的体能评分。目前普遍认为，整合正式的老年综合评估（GA）对于管理老年癌症患者至关重要。量化衰弱和合并症的改良衰弱指数5项（mFI-5）等工具已被证明优于主观体能状态评分。此外，某些反映全身炎症、营养状态和肿瘤-宿主相互作用、易于获取的生化标志物也显示出新的预后价值。例如，升高的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平已在多种恶性肿瘤中被确定为独立的阴性预后因素，其可能提示更具侵袭性的肿瘤代谢表型或更广泛的全身应激反应。本研究的核心假设是，通过整合经过验证的衰弱评估工具（mFI-5）、一种新型生化标志物（AST）以及已确立的肿瘤相关因素，可以构建一个更全面的“肿瘤-宿主”评估系统，有望提供比现有模型更优的预后分层。本研究旨在识别现实世界中老年新诊断DLBCL患者总生存期（OS）的独立预后因素，开发并内部验证一个新的预后评分系统——BAMAL评分，为临床管理提供更准确和实用的决策工具。
2 患者与方法
本研究是一项在郑州大学第一附属医院进行的单中心回顾性队列研究。连续纳入2022年1月1日至2023年6月30日期间新诊断为DLBCL、年龄≥65岁的136例患者。主要研究终点为总生存期（OS），定义为从开始治疗到任何原因死亡的时间。次要终点为无进展生存期（PFS），定义为从开始治疗到首次出现疾病进展或任何原因死亡的时间。纳入标准包括年龄≥65岁、根据2022年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类病理确诊为DLBCL、以及具备基本基线临床病理和随访数据。排除了原发性中枢神经系统淋巴瘤、从惰性淋巴瘤转化的DLBCL、合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或其他严重免疫缺陷疾病、仅接受最佳支持治疗而未接受任何系统性抗淋巴瘤治疗、根据2022年WHO分类定义的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）以及患有活动性肝病（如活动性病毒性肝炎或失代偿期肝硬化）的患者。
所有临床数据均从电子病历系统回顾性收集。收集的基线信息包括人口统计学特征、临床病理变量、实验室检查结果和老年评估相关变量。关键变量mFI-5基于五项指标计算：非独立功能状态、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病/肺炎、充血性心力衰竭和需要药物治疗的高血压。所有连续变量均采用临床公认的界值或文献阈值进行二分类。所有患者均根据既定定义计算基线IPI、R-IPI和NCCN-IPI评分。治疗反应根据Lugano 2014分类标准进行评估。结果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或无法评估（NE）。
统计分析使用SPSS 26.0和R 4.3.1软件进行。通过单因素和多因素Cox比例风险回归分析（采用向后逐步法，并纳入连续变量以最大化统计效能）识别OS和PFS的独立预后因素。为构建易于临床应用的评分系统，这些识别出的独立预测因子基于最佳截断值进行二分类，并采用统一的赋分策略，每个风险因素计为1分，构成BAMAL评分（总分0-5分）。采用Kaplan-Meier曲线和Log-Rank检验比较不同风险组的生存差异。通过时间依赖性曲线下面积（AUC）和Akaike信息准则（AIC）评估和比较模型的预测性能，使用DeLong检验评估AUC差异的统计学意义。绘制校准曲线评估1年和2年生存预测概率与实际观察概率的一致性，并通过决策曲线分析（DCA）量化模型的临床净获益。
3 结果
3.1 患者基线特征与生存结局
研究共纳入136例患者，中位年龄72岁，49.3%为男性。根据mFI-5评分，39.0%的患者被定义为衰弱（≥2分）。中位随访时间为25.1个月，中位OS和PFS均未达到。估计的2年OS率和PFS率分别为66.9%和59.8%。值得注意的是，尽管淋巴瘤进展是主要死因（占死亡病例的64.3%），但仍有35.7%的死亡归因于非淋巴瘤相关原因，其中肺部感染最常见（26.2%），其次是心力衰竭和多器官功能障碍。
3.2 预后因素分析与BAMAL模型构建
单因素分析显示，血红蛋白水平、血小板计数、骨髓浸润、Ann Arbor分期、ECOG PS、ALT、AST、白蛋白、mFI-5、aCCI、年龄、LMR和LDH水平均与较差的OS显著相关。向后逐步多因素Cox回归分析（纳入连续变量）确定了五个独立的OS不良预后因素：骨髓浸润、AST > 40 U/L、mFI-5 ≥ 2分、年龄 ≥ 75岁以及LDH > 245 U/L。将这五个因素各赋1分，构成了BAMAL评分（源自各因素首字母）。该评分将患者分为低危（0-1分）、中危（2-3分）和高危（4-5分）三组，其2年OS率分别为84.2%、58.3%和16.7%，组间差异具有高度统计学意义（P < 0.001）。值得注意的是，ECOG PS在单因素分析中是显著的预后因素，但在多因素模型中失去了独立预后价值，提示ECOG PS反映的生理状态信息可能已被mFI-5评分更客观、全面地捕获。对于PFS，多因素分析确定了四个独立的预后因素：双表达状态、Ann Arbor分期、ALT升高和LDH升高，这表明影响疾病进展的因素与决定总体生存的因素并不完全相同。
3.3 治疗方案、生存分析与应答率
治疗方案根据治疗目的分为标准免疫化疗和替代方案。研究发现，BAMAL风险分层与治疗强度之间存在显著的线性关联（P < 0.001）。随着风险增加，标准免疫化疗的使用率逐步下降：低危组有82.3%的患者接受此类方案，中危组为63.2%，而高危组仅为16.7%。这反映了临床实践中，对于被认为宿主脆弱性高的患者存在减量治疗的趋势。
在不同风险组内进行亚组生存分析发现，在低危组中，接受标准方案与替代方案的患者在OS和PFS上均无显著差异。而在中危组中，接受标准免疫化疗的患者相较于接受替代方案的患者，表现出更优的OS趋势（P = 0.053），标准治疗组的中位OS未达到，而替代治疗组仅为14.6个月。这提示对于中危患者，不必要的减量治疗可能损害长期生存。
高危组（n=6）的结局普遍较差，治疗失败和竞争性死亡风险高。尽管因样本量小无法进行统计学比较，但个体患者结局提供了重要见解：接受替代方案（如R-CVP或R-单药治疗）的5名患者均经历了快速治疗失败，凸显了该人群兼具侵袭性疾病生物学和严重生理脆弱性的双重负担。值得注意的是，唯一一名耐受标准R-CHOP方案的高危患者达到了疾病稳定（SD），并在数据截止时仍然存活（OS：34个月）。
治疗效果分析进一步揭示了生存差异的驱动因素。研究发现，从低危组到高危组，总体缓解率（ORR）急剧下降，完全缓解（CR）率在高危组中完全消失（0%）。此外，“无法评估”（NE）的患者比例随风险增加而急剧上升，反映了早期治疗中止或临床状况迅速恶化发生率增高。
3.4 预后模型比较
本研究对BAMAL评分与传统预后模型（IPI、R-IPI和NCCN-IPI）进行了多维度比较。在区分性能方面，BAMAL评分的OS时间依赖性AUC数值最高（0.760），高于NCCN-IPI（0.716）和IPI/R-IPI（0.703）。尽管DeLong检验显示这些模型间的区分能力具有可比性，但BAMAL评分在OS和PFS上均获得了最低的AIC值，表明其在模型的简洁性与解释力之间达到了更优的平衡。
校准曲线显示，BAMAL评分对1年和2年OS及PFS的预测概率与实际观察概率之间具有极佳的一致性。决策曲线分析（DCA）进一步证实了BAMAL评分的临床实用性，尤其对于2年OS的预测，在高风险阈值概率范围（> 60%）内，BAMAL评分展现出优于传统指数的净获益，而传统指数在该范围内几乎没有临床价值。
4 讨论
老年DLBCL患者的临床管理复杂，需要在实现治愈性反应与最小化治疗相关毒性之间取得微妙平衡。本研究成功开发并内部验证了一个新型、实用且稳健的预后模型——BAMAL评分。该模型的核心优势在于其基本设计，有效整合了肿瘤中心特征和宿主相关脆弱性因素。
传统预后模型主要关注反映恶性肿瘤侵袭性和范围的肿瘤相关指标，但本研究数据显示，这种方法对老年患者是不充分的。高达35.7%的患者死亡归因于非淋巴瘤相关原因，凸显了一个关键的临床现实：对于老年患者，生存不仅取决于淋巴瘤的侵袭性行为，也深受其整体生理脆弱性和“竞争性死亡风险”易感性的影响。BAMAL评分通过纳入量化宿主内在状态的参数，直接解决了这一关键差距，从而更准确地反映患者承受治疗严酷性并存活于非肿瘤并发症的能力。
本研究的一个关键方法学决策是优先将OS作为模型开发的主要终点。尽管识别了PFS的显著预测因子，但在老年肿瘤学中，OS被认为是最稳健的终点，因为它捕捉了肿瘤侵袭性和宿主脆弱性的复合影响。本研究队列中非淋巴瘤死亡率高，表明对于老年患者，死亡率不仅由淋巴瘤进展驱动，也显著受到合并症和治疗毒性的影响。基于OS构建模型确保了该评分反映患者的整体预后，回答“谁会存活”这一关键问题，而不仅仅是“谁的肿瘤会应答”。
mFI-5的纳入是该综合评估的关键组成部分。传统ECOG PS评分的局限性已广为人知，它是一种主观测量，常无法全面捕捉老年患者衰弱的复杂多维度性质。本研究中ECOG PS在多因素分析中失去独立预后价值，而mFI-5保留了其价值，为此提供了有力证据。mFI-5评分通过客观评估功能状态和合并症，提供了对患者生物学年龄和生理储备的更可靠测量，从而能够更准确地预测治疗耐受性、毒性风险和总体生存。
BAMAL评分的各个组成部分均具有重要的临床和生物学意义。骨髓浸润和升高的LDH是DLBCL中已确立的不良预后因素，反映了高肿瘤负荷和快速细胞增殖。BAMAL评分的新颖之处在于其对宿主脆弱性的系统量化。
除了衰弱评估外，将升高的AST作为一个独立的不良预后因素纳入尤其值得注意。虽然AST升高可反映淋巴瘤细胞对肝脏的浸润，但其预后价值可能超出单纯的器官受累范围。本研究中，即使在考虑其他因素后，AST仍保留了其独立的预后价值，这表明它可能是一个简单、客观的生物标志物，提示更具侵袭性的肿瘤代谢表型或更广泛的全身应激反应。这一发现表明，AST可能作为更深层生理窘迫或更具侵袭性的肿瘤-宿主相互作用的“无声信号”，为了解患者的独特生物学状态提供了一个窗口。
除了预后预测，BAMAL评分还显示出指导治疗决策的巨大潜力。研究观察到BAMAL风险分层与标准免疫化疗的使用之间存在强烈的负相关关系，证实了该评分与临床判断相符。然而，亚组生存分析揭示了治疗优化的细微差别。在中危组中，接受标准免疫化疗（包括R-CHOP和R-mini-CHOP）的患者与接受替代方案（如R-CVP、CHOP）的患者相比，显示出更优总体生存的强烈趋势。这一发现具有关键的临床意义。它证实了最近的现实世界证据，即在“不适宜”患者中省略蒽环类药物或利妥昔单抗常导致更差的结局。我们的数据表明，对于BAMAL中危患者，治疗目标应是标准治疗的“优化”（例如使用R-mini-CHOP），而非“规避”。降级为非蒽环类方案应严格限于那些有绝对禁忌症的患者。
相反，在高危组中，无论治疗强度如何，预后均普遍极差，其高死亡率由疾病快速进展和严重衰弱共同驱动。我们的应答分析从机制上解释了这一悲观的轨迹：该亚组中完全缓解的完全缺失表明，面对如此高的生理脆弱性，标准的细胞毒药物无法清除疾病负荷。“无法评估”结局的高比例进一步证实，这些患者常在抗肿瘤效应显现之前，就已死于毒性或功能崩溃。这表明，对于这一独特的高度脆弱患者亚组，当前的细胞毒策略——无论是强化还是减量——基本无效。这一观察结果突显了迫切的未满足医疗需求，并支持探索无化疗方法，如双特异性抗体或BTK抑制剂，这些方法可能在不产生传统化疗的严重毒性的情况下提供疾病控制。
除了稳健的预后区分能力，BAMAL评分还表现出令人满意的校准性和临床效用。预测概率与实际观察概率之间的高度一致性证实了该模型提供了真实的风险估计，避免了小型队列中常见的过拟合陷阱。决策曲线分析进一步证实了BAMAL评分的临床效用，突出了其在OS预测方面优于PFS的显著性能优势。这种差异与模型的构建逻辑一致，因为该模型捕捉了那些导致OS终止但不一定表现为淋巴瘤进展的竞争性死亡风险。该评分的价值在2年OS的高风险阈值概率范围（> 60%）内最为明显。在此范围内，临床医生面临最困难的困境——权衡毒性治疗的负担与治疗无效的可能性——BAMAL评分为识别那些确实“过于衰弱而无法耐受”标准方案的患者提供了更可靠的工具，从而避免无效的毒性，同时确保适合的患者不被剥夺潜在的治愈性治疗。
在方法学上，BAMAL评分的构建优先考虑了临床实用性，这需要对连续变量进行基于文献验证截断值的二分类处理。虽然这种转换不可避免地导致了统计信息丢失，并在一定程度上削弱了某些组成部分的统计学显著性，但这些因素的稳健性已在纳入连续变量的初步向后逐步回归分析中得到严格确认。此外，在分类模型中，实际年龄的预后价值被mFI-5所覆盖，这提供了一个关键的生物学见解：在老年人群中，生理衰弱是比实际年龄更优的生存预测因子。最终，这种建模策略成功地在统计严谨性与临床环境中对简化、用户友好工具的实际需求之间取得了平衡。
5 结论
在这项回顾性队列研究中，研究者成功开发并内部验证了一个针对新诊断老年DLBCL患者的新型五因素预后模型——BAMAL评分。该模型独特地整合了已确立的肿瘤生物学特征（骨髓浸润和LDH水平）与关键的宿主相关参数（mFI-5评分、年龄≥75岁和AST水平）。BAMAL评分超越了标准指数，为个性化治疗提供了可操作的指导：支持在中危患者中使用标准免疫化疗，同时识别出高危患者，这些患者是探索新型非细胞毒临床试验的潜在人选。
