新型嘧啶衍生物的合成、表征、分子对接研究及其抗腐蚀性能

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Characterization, Molecular Docking and anti-corrosion activities of new Pyrimidine Derivatives

本研究通过Claisen-Schmidt缩合合成胆钙酮衍生物，并进一步与脲或硫脲反应生成新型吡啶类化合物。通过FTIR、1H NMR和13C NMR表征结构，并利用CCDC GOLD软件进行分子对接，发现A?衍生物对EGFR酪氨酸激酶域（PDB:4HJO）的亲和力（64.095）接近参考药物厄立替尼。电化学测试表明，A?和A?在3.5% NaCl溶液中显著抑制碳钢腐蚀，在300 ppm浓度下IE%达95.36%，SEM和AFM证实抑制剂形成保护层，FTIR显示吸附作用。

　　

Zainab Amer Sallal|Tiba M. Hameed|Haider Abdulkareem Almashhadani|Khulood Abid Salih

伊拉克巴格达大学科学学院化学系

摘要

在本研究中，通过2-甲基乙酰苯胺或4-硝基乙酰苯胺与对二甲氨基苯甲醛在乙醇氢氧化钠溶液中的克莱森-施密特缩合反应合成了查尔酮衍生物。所得查尔酮进一步与尿素或硫脲反应，生成了几种新型嘧啶衍生物。所有合成化合物均通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、¹氢核磁共振（¹HNMR）和¹³碳核磁共振（¹³CNMR）进行了表征。在合成过程之前，进行了分子对接研究以评估这些分子的潜在药物候选活性。分子对接使用CCDC GOLD软件套件（版本2025）进行。分子对接结果显示，这些合成分子对非活性EGFR酪氨酸激酶结构域（PDB代码：4HJO）具有显著的亲和力，尤其是A₂衍生物，其plp适应性（64.095）接近参考配体（厄立替尼）。在3.5% NaCl溶液中，通过电化学方法（电位动态极化（PDP）和电化学阻抗谱（EIS）研究了A₂和A₃对碳钢腐蚀的抑制作用，实验温度范围为298-328K，抑制剂浓度分别为100、200和300 ppm。结果表明，这些抑制剂降低了碳钢的溶解速率，这归因于抑制剂（A₂和A₃）在金属表面形成的吸附层，从而保护金属免受酸介质的侵蚀。随着抑制剂浓度的增加，抑制率（IE%）也有所提高，其中A₂在300 ppm和298K时的抑制率最高，达到95.36%。场发射扫描电子显微镜（FE-SEM）和原子力显微镜（AFM）用于观察碳钢在未受抑制和受抑制盐溶液中的表面形态和拓扑结构。傅里叶变换红外光谱（FTIR）用于证明抑制剂在碳钢表面的吸附情况。

引言

查尔酮是一类α,β-不饱和酮，具有两个通过高度亲电的α,β-不饱和羰基系统连接的芳香环，可呈现线性或平面结构。查尔酮可通过酮与各种芳香醛的克莱森-施密特缩合反应合成，该反应在强碱（NaOH/KOH）作用下加速[1]。查尔酮的生物活性主要归因于其活泼的α,β-不饱和酮基团[2]。含氮杂环化合物在药物发现和医疗保健领域被认为是一类非常重要的分子。在这些杂环化合物中，五元[3]或六元杂环因具有广泛的生物活性而占据重要地位[4]。此外，查尔酮还广泛用作合成多种杂环化合物（包括吡唑、唑、嘧啶和噻吩）的中间体[5]。

嘧啶是一个六元杂环，含有两个氮原子，分别位于1位和3位。嘧啶在生物系统中至关重要，因为它们与核酸相关，用于构建DNA和RNA[6]。多种嘧啶衍生物（如胞嘧啶和5-氟尿嘧啶）被临床用作抗癌药物。除了在核酸化学中的应用外，嘧啶还具有广泛的生物和药理活性，包括抗菌、抗炎、镇痛、抗疟疾、抗寄生虫、抗癌、抗菌、抗惊厥和降压作用[7],[8],[9],[10],[11]。

有机腐蚀抑制剂通常含有氮（N）、硫（S）或氧（O）等杂原子，尤其是在富含π电子的体系中。这类化合物是保护金属免受腐蚀的最有效试剂之一，尤其是在盐溶液或其他恶劣环境条件下[12,13]。这主要归因于它们能够与金属离子形成复杂化合物，并通过各种官能团吸附在金属表面[14,15]。有机腐蚀抑制剂在许多工业领域得到广泛应用，如海洋结构、石油管道和海水淡化，因为它们能形成保护膜，防止碳钢和钢合金在氯化物介质中的腐蚀[16,17]。含有S和N的嘧啶衍生物由于其分子结构中的杂原子能与金属的d轨道快速反应，因此具有天然的金属亲和性，使其成为有效的腐蚀抑制剂。与腐蚀抑制剂文献一致，杂原子有机抑制剂在低浓度下也能发挥效果；然而，其环境接受度取决于分子结构、生物降解性和水生毒性[18,19]。有趣的是，嘧啶骨架在医学化学中也备受关注，许多衍生物表现出抗菌和抗癌活性[20,21]。这种双重重要性使得将分子对接技术应用于本研究具有重要意义，因为它不仅揭示了合成分子在金属表面的吸附趋势，还展示了它们的潜在生物相关性。最新研究表明，一些合成抑制剂存在生态毒性问题，因此更倾向于使用低剂量的含氮芳香体系。已有研究报道抑制性嘧啶对金属保护有效，最近的研究还证明了将实验评估与计算机模拟毒性筛选相结合的可行性[22,23]。

与其他含嘧啶的腐蚀抑制剂[21],[22],[23],[24]相比，本研究重点关注通过查尔酮途径获得的新型嘧啶衍生物，并通过电化学测量和表面分析研究其抗腐蚀活性。现有文献要么仅关注腐蚀抑制作用，要么仅关注生物活性，而本研究结合了分子对接分析，揭示了潜在的生化靶点以及结构-活性关系。此外，所研究的抑制剂在低浓度下就表现出高效性，表明它们在工业系统（如盐水冷却回路、海洋结构和油气管道）中有实际应用价值。这种实验与计算相结合的方法为设计高性能、实用性的先进嘧啶基多功能腐蚀抑制剂提供了有效途径。

当前研究重点在于合成新型嘧啶衍生物，评估其抗腐蚀性能，并利用分子对接技术识别这些分子中的潜在药效团位点。对合成化合物的初步分析结果令人鼓舞。

部分内容摘要

查尔酮（A₁, B₁）的合成

将4-二甲氨基苯甲醛（0.01 mol，1.49 mg）和2-甲基乙酰苯胺或4-硝基乙酰苯胺（0.01 mol）混合后，加入15 mL乙醇中。在室温下连续搅拌（3-4小时）的同时，逐渐加入10%氢氧化钠溶液（10 ml）。使用己烷:乙酸乙酯（6:4）的薄层色谱法（TLC）跟踪反应完成情况。反应结束后，用稀盐酸（HCl）酸化混合物。

新型嘧啶衍生物的合成与表征

在本研究中，2-甲基乙酰苯胺或4-硝基乙酰苯胺与4-二甲氨基苯甲醛在乙醇氢氧化钠溶液中通过克莱森-施密特缩合反应生成查尔酮衍生物A₁, B₁。随后，查尔酮分别与尿素或硫脲反应，生成新的氧代嘧啶衍生物A₂, B₂和硫代嘧啶衍生物A₃, B₃（见图1）。

新合成衍生物的化学结构通过¹HNMR和¹³CNMR进行了确认。

结论

本研究合成了新型氧代嘧啶衍生物A₂, B₂和硫代嘧啶衍生物A₃, B₃。所有合成化合物均通过FTIR、¹HNMR和¹³CNMR进行了表征。

从A₂和A₃在3.5% NaCl溶液中对碳钢的抑制效果研究中可以得出以下结论：

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SEM和AFM显微图显示，A₂和A₃抑制剂对碳钢表面提供了足够的保护

数据来源

支持本研究结果的数据可在文章及其补充材料中找到。

作者贡献声明

Zainab Amer Sallal：数据可视化、验证、资源管理、项目协调、资金筹集。Tiba M. Hameed：软件开发、数据分析、数据整理。Haider Abdulkareem Almashhadani：初稿撰写、软件使用、资源管理、方法设计、实验实施、概念构思。Khulood Abid Salih：初稿撰写、监督指导、概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。