您是否知道，一种对能量代谢、药物解毒、乃至血压调控都至关重要的维生素B2（核黄素），其全球性的营养状况却像是一片迷雾？尽管近期一项膳食模型分析估计，全球有超过40亿人未能摄入足量的核黄素，但由于相关生物标志物在营养调查中极为罕见，其真实缺乏状况始终是一个巨大的未知数。这种“数据真空”意味着，一种潜在的、影响范围广泛的营养素缺乏症，可能正悄无声息地侵蚀着全球，特别是女性和儿童的健康。为了照亮这片盲区，一项由国际多中心团队联合开展的大规模研究，系统地揭示了核黄素缺乏在全球的惊人流行状况。
这项名为“Riboflavin Deficiency Is Highly Prevalent in Females and Children across High and Low/Middle Income Countries Worldwide”的研究发表在《The Journal of Nutrition》上。研究团队从全球9个国家（包括爱尔兰、英国、西班牙、加拿大、马来西亚、柬埔寨、老挝、乌干达、刚果民主共和国）的17个队列中，共纳入了3567名成年和儿童参与者。研究采用了功能性生物标志物——红细胞谷胱甘肽还原酶活化系数（Erythrocyte Glutathione Reductase Activation Coefficient, EGRac）来评估核黄素长期营养状况。EGRac是一个比率，其值越高表示核黄素状态越差，当EGRac ≥ 1.40时被定义为核黄素缺乏。研究旨在评估全球高收入国家和低/中收入国家中，育龄期女性和儿童的核黄素营养状况及其流行率。
为了开展这项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：首先，建立了覆盖9个国家、17个队列的多中心研究网络，包括具有全国代表性的调查（如爱尔兰国家成人营养调查NANS、英国国家饮食与营养调查NDNS）和区域性便利样本队列，涵盖了高收入和低/中收入国家的成年女性与儿童。其次，核心的实验室分析技术是采用“金标准”的EGRac检测法，该方法通过测量红细胞裂解液中谷胱甘肽还原酶在有无其辅因子FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）刺激下的活性比值，来功能性地评估核黄素状态。所有样本均在中心实验室（阿尔斯特大学）统一分析（英国NDNS样本在剑桥分析），并使用相同的质控品和方法学对比确保了结果的可比性。此外，在部分代表性队列中还结合了为期4天的半称重食物日记，以评估膳食核黄素摄入量。
研究结果
1. 高收入国家女性核黄素摄入与状态
在爱尔兰和英国具有全国代表性的成年样本中，无论是否排除维生素补充剂使用者，女性的膳食核黄素摄入量均显著低于男性。例如，在未服用补充剂的爱尔兰女性中，每日核黄素摄入中位数仅为1.5毫克，而男性为2.2毫克。相应地，女性的核黄素生物标志物状态也更差，EGRac中位数更高。在未补充的个体中，48%的爱尔兰女性和50%的英国女性存在核黄素缺乏（EGRac ≥ 1.40），而男性的缺乏率分别为40%和45%。研究还发现，在爱尔兰女性中，膳食核黄素摄入量（按五等分划分）与EGRac状态呈显著的梯度关系：摄入量从最高五分位组（>2.1毫克/天）到最低五分位组（<1.1毫克/天），EGRac中位数从1.33显著升高至1.46（P=0.002）。进一步分析显示，在核黄素缺乏的女性中，其膳食摄入中位数（1.3毫克/天）显著低于状态充足的女性（1.7毫克/天）。
2. 全球女性的核黄素缺乏状况
对来自高收入和低/中收入国家便利样本的分析显示，核黄素缺乏是一个全球性问题，但在低/中收入国家更为严重。在加拿大的便利样本中，约有45%的育龄期女性存在缺乏。在低/中收入国家，缺乏率则高得多：马来西亚为72%，柬埔寨为82%，乌干达甚至高达90%。来自柬埔寨的数据分析表明，即使排除了血红蛋白E或α-地中海贫血的个体，EGRac值和缺乏率也几乎没有变化，说明这些血红蛋白病对总体结果影响不大。值得注意的是，在刚果民主共和国，女性的核黄素缺乏率为51%，数值看似与高收入国家相近，但研究人员指出这可能是一种测量假象，因为该地区常见的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症和β-地中海贫血等遗传病会干扰红细胞黄素代谢，导致EGRac检测结果失真。
3. 儿童的核黄素状况
研究还提供了罕见的儿童核黄素状态数据。在英国儿童中，核黄素状态随年龄增长显著恶化。1-5岁儿童的EGRac中位数为1.25（19%缺乏），而15-17岁青少年则升至1.40（51%缺乏）。在非人群代表性队列中，北爱尔兰11岁儿童缺乏率达70%，西班牙7.5岁儿童为64%。在低/中收入国家的儿童中，老挝6-23月龄婴儿的缺乏率为52%，而乌干达5-17岁儿童的缺乏率高达75%，这与在该队列中观察到的临床缺乏体征（如口角炎、牙龈溃疡）相符。
结论与讨论
本研究首次基于“金标准”生物标志物EGRac，系统评估了来自高收入和低/中收入国家、9个不同地区的育龄期女性和儿童的核黄素营养状况。其核心结论是：核黄素缺乏在全球女性和儿童中高度流行，低/中收入国家的状况尤为严峻，但高收入国家同样不容忽视。
该研究揭示了几个关键问题。首先，它填补了全球营养流行病学中的一个关键数据空白。此前由于缺乏生物标志物数据，核黄素的全球流行状况一直模糊不清。本研究通过中心化、标准化的EGRac检测，提供了可靠的现状图谱。其次，研究证实了膳食摄入与生物标志物状态之间的紧密关联，验证了EGRac作为反映核黄素摄入状况的有效工具。更重要的是，研究明确指出了女性和儿童，特别是处于青春期的儿童，是核黄素缺乏的高危人群，这为针对性干预指明了方向。
核黄素缺乏的意义远不止于其经典的临床缺乏体征（如口角炎、舌炎、皮炎等）。作为辅因子FMN（黄素单核苷酸）和FAD的前体，核黄素参与众多关键代谢途径。它与铁代谢密切相关，缺乏可能加重贫血，而补充核黄素已被证明能增强单纯补铁对贫血的改善效果。在叶酸代谢中，FAD是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性的必需辅因子。MTHFR基因常见的677C→T多态性（TT基因型）会降低酶对FAD的亲和力，而补充核黄素能特异性地降低携带此基因型成年人的血压。此外，核黄素（作为FMN）还是维生素B6代谢生成其活性形式磷酸吡哆醛（PLP）所必需的，这意味着核黄素缺乏可能间接导致维生素B6功能不足，而低PLP水平与癌症、心血管疾病风险增加有关。
因此，本研究所揭示的广泛流行的核黄素缺乏，其潜在的健康影响是广泛而深远的，可能涉及贫血、高血压、中风风险以及相关营养素代谢紊乱等多个方面。考虑到这些广泛的不良健康后果，研究者强烈呼吁，无论是在低/中收入国家还是高收入国家，都迫切需要制定基于人群的改善核黄素营养状况的策略。本研究为制定新兴的膳食建议和食品政策（如强化食品）提供了关键证据基础。未来需要在膳食核黄素摄入范围内开展随机试验，进一步研究改善核黄素状态、预防其临床后遗症的干预措施效果。总之，这项研究敲响了警钟，提醒全球公共卫生领域关注这个长期被低估的“隐形”营养缺乏问题。
