新型吡嗪衍生物功能化的酞菁化合物，作为用于声化学/光化学及抗菌应用的多功能试剂

《Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry》：Novel pyrazine derivative-functionalized phthalocyanines as multifunctional agents for sono/photochemical and antimicrobial applications

本研究合成新型化合物4-(2-吡嗪基乙基硫代)苯偶氮腈（1），并基于其制备周围四吡嗪基取代的苯偶氮腈（2,3）及其季铵化衍生物（2a,3a）。通过光谱分析和量子产率测定，证实超声光化学条件下单线态氧生成效率显著提升。抗菌实验表明季铵化衍生物抑菌活性增强，尤其是3a的MIC值最低。研究为光动力疗法和新型抗菌剂开发提供了理论依据。

　　

哈坎·苏斯坦（Hakan Sustan）|阿尔马甘·根塞尔（Arma?an Günsel）|戈克切·戈克奇尔（G?k?e G?k?il）|戈克努尔·亚莎·阿特马卡（G?knur Ya?a Atmaca）|布拉克·图兹恩（Burak Tüzün）|奥兹莱姆·阿伊德米尔（?zlem Aydemir）|希拉尔·根塞尔（Hilal Günsel）|艾哈迈德·T·比尔吉奇利（Ahmet T. Bilgi?li）|阿里·埃尔多穆什（Ali Erdo?mu?）|M·尼卢费尔·亚拉西尔（M. Nilüfer Yarasir）

土耳其萨卡里亚大学（Sakarya University）科学学院化学系，塞尔迪万（Serdivan），萨卡里亚（Sakarya）

摘要

在本研究中，通过将4-硝基邻苯二甲腈（4-nitrophthalonitrile）与2-(吡嗪-2-基)乙硫醇（2-(pyrazin-2-yl)ethanethiol）反应，合成了新型化合物4-(2-(吡嗪-2-基)乙硫基)邻苯二甲腈（4-(2-(pyrazin-2-yl) ethylthio) phthalonitrile，并将其作为起始材料。利用这一中间体，首次合成了外围含有四吡嗪基团的邻苯二甲 cyanine（phthalocyanine）衍生物（2,3）。随后，制备了这些衍生物的水溶性季铵盐形式（2a,3a）。所有化合物均通过紫外-可见光谱（UV–Vis）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³C NMR）和基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-TOF MS）等多种光谱方法进行了表征。本研究探讨了光化学和声光化学方法在促进单线态氧（singlet oxygen）生成方面的有效性，这是光动力疗法应用中的关键因素。合成的邻苯二甲 cyanine表现出显著的单线态氧量子产率。具体而言，在光化学条件下，化合物（2,3,2a,3a）的单线态氧产率分别为0.64、0.75、0.18和0.21；在声光化学条件下，产率分别为0.77、0.97、0.27和0.39。通过肉汤稀释法评估了这些化合物对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌（包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、大肠杆菌（Escherichia coli）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的抗菌活性。结果表明，季铵化处理显著提升了抗菌性能。化合物（2）和（3）的最低抑菌浓度（MIC）在16–32 μg/mL范围内，而其季铵盐衍生物（2a）和（3a）表现出更强的抑制作用，其中化合物（3a）在所有测试菌株中的抑菌效果最强（MIC：4–8 μg/mL）。这些发现表明，含有吡嗪基团的季铵化邻苯二甲 cyanine具有开发新型抗菌剂的潜力。使用Gaussian软件，在B3LYP、HF和M062X水平下，对化合物（2,3,2a,3a）的配体及金属复合物进行了计算，采用了6–31 g和6–31++g(d,p)基组。随后对比了这些化合物对不同蛋白质的作用，并研究了它们的相互作用。

章节摘录

引言

邻苯二甲 cyanine（Phthalocyanine, Pc）是一种大分子芳香族化合物，其结构与卟啉（如血红素和叶绿素）类似。由于其高度共轭的分子结构，邻苯二甲 cyanine具有强烈的着色能力和优异的化学稳定性。除了作为染料和颜料外，它在高科技和生物医学领域（如光动力疗法）也有广泛的应用[1]、[2]、[3]。由于这些特性，邻苯二甲 cyanine在光动力疗法中发挥着重要作用。

4-(2-(吡嗪-2-基)乙硫基)邻苯二甲腈（4-(2-(pyrazin-2-yl)ethylthio)phthalonitrile (1)

首先，将4-硝基邻苯二甲腈（4-nitrophthalonitrile，1.00 g，5.7 mmol）与碳酸钾（potassium carbonate，1.60 g，11.56 mmol）溶解在10 mL二甲基亚砜（DMSO）中，然后在40°C下搅拌1小时。预活化完成后，向混合物中加入2-(吡嗪-2-基)乙硫醇（2-(pyrazin-2-yl)ethanethiol，0.97 g，6.94 mmol），将反应温度升至70°C并在氮气氛围下持续3天以确保完全转化。反应结束后进行了监测。

合成与表征

本研究重点探讨了几种目标化合物的合成与表征过程。在无水条件下，利用碳酸钾（K₂CO₃作为碱，通过4-硝基邻苯二甲腈与2-(吡嗪-2-基)乙硫醇的亲核取代反应，成功合成了4-(2-(吡嗪-2-基)乙硫基)邻苯二甲腈（4-(2-(pyrazin-2-yl) ethylthio) phthalonitrile）。该反应的机理涉及2-(吡嗪-2-基)乙硫醇的巯基对邻苯二甲腈中亲电碳原子的亲核进攻。

结论

本研究报道了新型化合物4-(2-(吡嗪-2-基)乙硫基)邻苯二甲腈（4-(2-(pyrazin-2-yl) ethylthio) phthalonitrile（1）的合成及其外围含有四吡嗪基团的邻苯二甲 cyanine衍生物（2,3）的表征结果。随后，进一步合成了这些衍生物的季铵盐形式（2a,3a），以评估其潜在的生物应用价值。含有吡嗪基团的邻苯二甲 cyanine表现出良好的光物理性质。

CRediT作者贡献声明

哈坎·苏斯坦（Hakan Sustan）：方法论设计、实验研究、数据分析、概念构建。阿尔马甘·根塞尔（Arma?an Günsel）：论文撰写与审稿、初稿撰写、结果验证、研究指导、资源协调、方法论设计、数据分析、概念构建。戈克切·戈克奇尔（G?k?e G?k?il）：软件应用、方法论设计、实验研究、数据分析。戈克努尔·亚莎·阿特马卡（G?knur Ya?a Atmaca）：初稿撰写、软件应用、方法论设计、实验研究、数据分析。布拉克·图兹恩（Burak Tüzün）：论文撰写

作者声明

阿玛甘·根塞尔（Arma?an GüNSEL）副教授特此声明，所有作者均同意将论文提交至《Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry》期刊，并认可各自的作者身份。

利益冲突声明

作者声明：他们不存在任何可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

本文中的数值计算部分或全部在TUBITAK ULAKBIM高性能与网格计算中心（使用TRUBA资源）完成。