在无进展生存期获益的背景下评估进展后生存情况：对CodeBreaK200研究设计的重新审视

《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：Evaluating Post-Progression Survival in the Context of Progression-Free Survival Benefits: A Revisit of the CodeBreaK200 Design

非小细胞肺癌靶向治疗中，CodeBreaK200试验显示sotorasib显著改善PFS但OS无差异，经分析可能因交叉治疗、后续治疗均等化、截尾信息不完整及实验组PFS被高估等因素导致。提出增大样本量、控制截尾信息、限制交叉治疗及后续治疗可操作性等设计建议。

　　

摘要

背景

总体生存期（OS）仍然是肿瘤学试验中的金标准终点指标，而无进展生存期（PFS）是一种广泛使用的替代终点指标，能够更早地反映肿瘤的进展情况。然而，PFS的延长并不一定意味着OS的改善（Reck M, 2009）。最近的CodeBreaK 200试验是一项随机、开放标签的III期研究，评估了sotorasib与多西他赛作为曾接受过治疗的具有KRAS G12C突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的对照治疗的效果（Langen等人，2023年），结果显示sotorasib显著延长了PFS。然而，sotorasib组与多西他赛组之间的OS没有显著差异，这表明PFS可能无法完全反映治疗的长期影响。这种不一致性导致肿瘤药物咨询委员会（ODAC）建议不要批准sotorasib的全面上市，尽管委员会对该药物的潜在疗效持乐观态度（FDA ODAC会议记录，2023年10月5日）。

目的

本文旨在确定导致PFS与OS之间差异的因素，特别是那些在PFS显著改善的情况下仍未能带来OS显著提升的因素。更重要的是，我们提出了在研究设计阶段如何调整或考虑这些因素的指导建议，以便在假设药物有效的情况下更好地展示其对OS的治疗益处。

方法

我们提出了使用“进展后生存期”（PPS）这一指标，即OS与PFS之间的差异。我们开发了一个以PPS为中心的灵活参数模拟框架，用于量化在PFS显著的情况下各种设计因素对OS的影响。基于不同情景下的模拟数据，我们研究了多个因素的影响，包括审查信息的完整性、患者交叉率、后续治疗的可及性以及治疗效果的改善。此外，我们通过提取CodeBreaK200试验方案的信息并数字化FDA发布的Kaplan Meier曲线，将该试验作为案例研究进行了重新分析。

结果

我们的模拟揭示了几个可能导致PFS与OS之间差异的因素。首先，允许对照组患者转换到实验组治疗可能会延长他们的PPS，从而缩小实验组与对照组之间的OS差异。其次，如果两组患者都能获得后续治疗，那么PPS的差异也会缩小。即使实验组的治疗效果更强，从而进一步延长了两组的PPS，也会掩盖实验组在OS上的优势。最后，具有信息性的审查机制（例如，由于实验组和对照组之间早期退出情况不平衡）可能会偏倚PFS和OS的估计值。当实验组的PFS益处因具有信息性的审查而被高估时，PFS与OS之间的表面差异可能会被夸大。较大的样本量可能有助于降低在真实存在OS益处时观察到PFS与OS不一致性的风险。在以CodeBreaK200为例的案例研究中，多西他赛组中的具有信息性的审查机制与进展后交叉情况的结合可以解释PFS显著改善而OS改善不显著的现象。

结论

我们提出了针对肿瘤学试验设计的建议，这些建议考虑了具有信息性的审查、患者交叉以及后续治疗等因素，旨在保持OS结果的可解释性，并更准确地反映真实的治疗效果。一个名为R Shiny的应用程序可用于辅助实施这些建议。