《Molecular Nutrition & Food Research》：Mechanistic Role of Disulfidptosis in Type 2 Diabetes Mellitus
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本文前瞻性地探讨了新发现的细胞死亡方式“二硫下垂症”（Disulfidptosis）与2型糖尿病（T2DM）的潜在机制关联。文章聚焦SLC7A11和NADPH等关键分子，系统梳理了其在糖代谢、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗及糖尿病并发症中的作用，为理解T2DM病理机制和开发基于代谢失衡调控的新疗法提供了理论框架。
二硫下垂症：一种新发现的细胞死亡方式
2023年，甘博易教授团队在《自然·细胞生物学》上首次报道了一种全新的受调控细胞死亡形式——二硫下垂症。它发生在葡萄糖饥饿条件下，并在高表达胱氨酸转运蛋白SLC7A11（亦称xCT）的细胞中尤为显著。其核心机制在于，葡萄糖匮乏导致细胞内NADPH耗竭，无法将大量摄入的胱氨酸还原为半胱氨酸，从而引发异常二硫键在细胞内（尤其是细胞骨架蛋白上）堆积，最终导致细胞骨架崩塌和细胞死亡。
尽管当前研究主要集中在肿瘤领域，但驱动二硫下垂症的关键因素——高表达的SLC7A11和耗竭的NADPH——与2型糖尿病的病理生理过程存在深刻的理论联系。胰岛素分泌和胰岛素抵抗均受到NADPH水平的调控，而SLC7A11也通过维持氧化还原稳态在葡萄糖代谢中扮演关键角色。
二硫下垂症与其他细胞死亡方式的比较
二硫下垂症在机制上区别于其他已知的受调控细胞死亡方式。铁死亡由铁依赖的脂质过氧化驱动；铜死亡源于铜离子与三羧酸循环中脂酰化蛋白的结合；细胞凋亡依赖于caspase级联反应；坏死性凋亡由RIPK3介导的MLKL磷酸化引发；细胞焦亡则与炎症小体激活及gasdermin D（GSDMD）介导的膜孔形成有关。二硫下垂症的独特性在于其由大量二硫键积累和肌动蛋白细胞骨架崩溃驱动，且高度依赖于葡萄糖剥夺与SLC7A11高表达的特定代谢环境。
二硫下垂症与2型糖尿病的发病机制
SLC7A11与糖尿病
SLC7A11是System xc?转运体的关键组分，负责以1：1的比例交换细胞外的胱氨酸和细胞内的谷氨酸。摄入的胱氨酸是合成主要内源性抗氧化剂——谷胱甘肽（GSH）的限速底物。在2型糖尿病患者中，GSH缺乏与蛋白质周转效率受损密切相关。SLC7A11介导的胱氨酸摄取对于细胞在氧化应激下的生存至关重要，其表达异常与胰岛素抵抗存在关联。
二硫键与糖尿病
在葡萄糖饥饿条件下，高表达SLC7A11的细胞因NADPH耗竭而发生二硫应激，促进蛋白质半胱氨酸残基上异常二硫键的形成。在啮齿动物和人类的β细胞中，胰岛素原二硫键模式的改变会影响胰岛素的产生和分泌。胰岛素原中半胱氨酸突变破坏正常的二硫键配对，会加剧内质网（ER）应激，导致胰岛素缺乏型糖尿病。
二硫下垂症中细胞骨架蛋白的二硫键
在葡萄糖饥饿下，高表达SLC7A11的细胞中，肌动蛋白细胞骨架蛋白内会形成二硫键。细胞骨架是一个复杂的动态网络，在维持细胞形态和功能中至关重要。肌动蛋白是细胞骨架的主要成分，其氧化修饰（如谷胱甘肽化）对于细胞铺展和细胞骨架重组至关重要。在二硫下垂症中，过量的二硫键分子积累引发二硫应激，与肌动蛋白细胞骨架蛋白相互作用，最终导致肌动蛋白网络崩溃。在基于细胞的糖尿病疗法研究中，操纵细胞-生物材料相互作用和肌动蛋白细胞骨架状态，可以改变胰腺祖细胞分化为SC-β细胞的时序，更快地逆转小鼠模型的糖尿病。
F-肌动蛋白收缩与糖尿病
在葡萄糖饥饿条件下，高表达SLC7A11的细胞表现出明显的肌动蛋白细胞骨架改变，包括细胞收缩和肌动蛋白丝凝聚。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，糖尿病破坏了细胞骨架，F-肌动蛋白的结构更加紊乱且含量显著减少，这损害了细胞间通讯和信号转导。
WAVE调节复合体与Rac
抑制性筛选发现SLC7A11、SLC3A2、RPN1和NCKAP1是二硫下垂症过程的关键基因。其中，NCKAP1是WAVE调节复合体（WRC）的核心组分。WRC通过产生质膜下方的分支状皮层肌动蛋白网络来促进肌动蛋白聚合和板状伪足形成。Rac通过激活WRC促进板状伪足形成；组成型激活的Rac1突变体过表达会增强高SLC7A11细胞的板状伪足形成并加速二硫下垂症。因此，Rac-WRC通路是二硫下垂症中肌动蛋白细胞骨架蛋白间二硫键形成的关键调节者。来自糖尿病患者的细胞外囊泡（EVs）所携带的物质能促进内皮细胞迁移和血管生成。
葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂对糖尿病的影响
葡萄糖转运蛋白抑制剂（如BAY-876和KL-11743）通过抑制葡萄糖摄取，诱导高表达SLC7A11的细胞死亡，其效应类似于葡萄糖饥饿。GLUT1和GLUT3是人和小鼠胰岛及β细胞中主要的葡萄糖转运蛋白。GLUT4介导的葡萄糖转运对于脂肪组织、肌肉和心脏组织至关重要，其信号减少会导致胰岛素抵抗。然而，由于葡萄糖摄取对所有细胞都至关重要，普遍降低GLUT活性通常不可行。
二硫下垂症治疗2型糖尿病的潜力
二硫下垂症的治疗潜力
NADPH和SLC7A11是二硫应激诱导细胞死亡中的两个关键组分。目前尚无直接证据确定二硫应激诱导的细胞死亡与2型糖尿病之间存在明确联系。然而，二硫应激机制在2型糖尿病防治中的潜在作用值得关注。在糖尿病肾病中，四个关键基因（CXCL6， CD48， C1QB， COL6A3）的表达水平可能与肾功能下降密切相关，且与二硫应激诱导的细胞死亡相关。抑制这种细胞死亡可能延缓肾功能恶化。
NADPH
NADPH主要通过磷酸戊糖途径、三羧酸循环和脂肪酸代谢等途径产生。在糖尿病中，血糖升高可通过磷酸戊糖途径增加NADPH产生，影响控制胰岛素分泌的氧化还原反应和代谢信号网络。NADPH氧化酶（NOX）利用NADPH作为底物产生活性氧（ROS），与胰岛素抵抗的发展密切相关。在糖尿病中，NADPH氧化酶系统（尤其是NOX4亚型）被激活，导致ROS生成增加和氧化应激，最终造成肝肾等多器官损伤。
SLC7A11
SLC7A11的代谢调节
作为胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，SLC7A11通过促进胱氨酸摄取以合成GSH来维持氧化还原稳态。在糖尿病伤口愈合中，树突状细胞（DCs）中高表达的SLC7A11会损害其清除凋亡细胞的能力，从而阻碍组织修复。相反，SLC7A11缺陷的DCs利用糖原储存增强有氧糖酵解，改善吞噬能力，加速伤口愈合。在2型糖尿病中，胰岛淀粉样蛋白形成和巨噬细胞浸润激活过程中，Slc7a11的上调可确保炎症反应所需的胱氨酸供应，维持氧化还原稳态。
SLC7A11激动剂与抑制剂
槲皮素（QCT）、羟基红花黄色素A（HSYA）、熊果苷（ARB）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和芒果苷等天然生物活性化合物，以及恩格列净、二甲双胍等药物，均显示出上调SLC7A11表达的潜力。S-（4）-CPG和柳氮磺胺吡啶已被确定为SLC7A11的有效抑制剂。
SLC7A11用于糖尿病治疗的潜力
研究表明，具有降糖作用的人参皂苷Rg5通过抑制SLC7A11的表达和活性，进而抑制糖酵解诱导的树突状细胞活化，从而促进糖尿病伤口愈合。在MyoGlu研究中，SLC7A11 mRNA表达与肌肉的胰岛素敏感性呈正相关，但与脂肪组织的胰岛素敏感性呈负相关，提示升高的胱氨酸/谷氨酸转运与肌肉中较低的胰岛素抵抗和脂肪组织中较高的胰岛素抵抗相关。
展望
尽管本篇综述探讨了糖尿病与二硫下垂症之间的潜在联系，但相关研究仍处于初级阶段。未来研究需要将二硫下垂症的机制发现应用于胰腺β细胞等糖尿病相关细胞模型，以验证其病理生理意义，并为开发针对代谢失衡和氧化应激的新型糖尿病治疗策略开辟新途径。
