《The Journal of Physiology》：Hypoxia and hypercapnia elicit overlapping but distinct skeletal muscle toxicities
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这篇综述系统阐述了低氧（缺氧）和高碳酸血症对骨骼肌功能影响的重叠与独特性。文章聚焦于这两种病理状态如何通过调控蛋白质合成与降解平衡、肌纤维代谢特性和再生能力等关键细胞过程，引发骨骼肌质量下降、功能紊乱和修复受损。文中重点探讨了HIF-1、AMPK、Akt/mTOR等信号通路的交叉作用，以及microRNA、DNA甲基化等表观遗传机制的影响。综述指出，理解这些机制对于治疗慢性阻塞性肺病等并发骨骼肌功能障碍的呼吸系统疾病具有重要意义。
临床观察：缺氧与高碳酸血症下的骨骼肌功能障碍
骨骼肌功能障碍与急慢性肺部疾病患者的死亡率升高密切相关。低氧血症（血液氧含量降低）和高碳酸血症（血液二氧化碳水平升高）作为呼吸衰竭的核心标志，是调节肌肉丢失、破坏骨骼肌质量、肌纤维代谢特征和氧化能力以及损伤后再生潜力的关键细胞信号。临床观察表明，高海拔引起的缺氧可能与肌肉质量减少有关，尽管存在一些争议。而二氧化碳潴留的肺部疾病患者常出现肌肉萎缩。动物和细胞实验模型也一致观察到高碳酸血症导致的肌肉功能障碍，甚至在秀丽隐杆线虫中也能引起超微结构肌节紊乱和运动能力下降，表明高碳酸血症诱导的肌肉毒性可能是一个进化上保守的过程。
控制肌肉质量的一般机制
肌肉质量的控制核心在于蛋白质合成与降解的平衡，这主要受蛋白激酶B（Akt）通路调控。在营养充足等促生长条件下，Akt通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）来加速蛋白质合成，并促进核糖体生物合成，最终导致净蛋白质增加和肌肉生长。同时，Akt通过磷酸化FoxO转录因子使其滞留于胞质，阻止其与编码E3连接酶（如肌肉环指蛋白1 (MuRF1) 和Atrogin-1）的“萎缩基因”启动子区结合，从而拮抗蛋白质降解。相反，能量感受器AMP激活的蛋白激酶（AMPK）也能磷酸化FoxO3a，但其靶向的氨基酸残基位点与Akt不同，这导致其上调蛋白质降解并减缓蛋白质合成，与Akt的作用相互拮抗。
蛋白质降解主要通过泛素-蛋白酶体途径（UPP）和自噬途径进行。MuRF1和Atrogin-1作为E3泛素连接酶，介导肌肉蛋白的泛素化标记，进而被蛋白酶体降解。自噬则是在应激条件下清除功能障碍的蛋白质和细胞器的关键途径，对于维持肌肉质量和支持损伤后肌肉再生至关重要。
此外，肌肉生长抑制素作为转化生长因子-β超家族成员，通过拮抗Akt/mTOR通路等方式负向调节肌肉质量。
低氧和高碳酸血症对肌肉质量的调控
低氧和高碳酸血症通过不同机制调控蛋白质合成与降解的平衡来影响肌肉质量。
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低氧与蛋白质降解：低氧通过上调REDD1（DNA损伤和发育调节蛋白1）来抑制Akt/mTOR通路。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）可能通过激活REDD1来抑制mTORC1。低氧也被描述可上调MuRF1和Atrogin-1的表达，并且肌肉生长抑制素通路在慢性低氧暴露的大鼠中被发现上调。不过，低氧诱导的肌纤维萎缩似乎独立于HIF-1通路。
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高碳酸血症与蛋白质降解：慢性高碳酸血症暴露会诱导AMPK激活，进而磷酸化FoxO3a的特定丝氨酸位点，这对于FoxO3a与MuRF1启动子的相互作用及后续的基因诱导至关重要，最终导致蛋白酶体降解。MuRF1基因敲除小鼠对二氧化碳诱导的骨骼肌萎缩具有抵抗力，证实了CO2-MuRF1轴在调节肌肉丢失中的作用。
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低氧与蛋白质合成：对暴露于常氧和缺氧条件下的健康受试者的研究表明，低氧对蛋白质合成（通过追踪13C-亮氨酸掺入测量）没有显著影响。
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高碳酸血症与蛋白质合成：慢性高碳酸血症暴露会减弱肌纤维蛋白质合成，并伴随核糖体生物合成的抑制和多种核糖体成分的下调。患者肌肉活检也显示核糖体基因表达下调。这些过程似乎发生在AMPK下游，且优先影响II型纤维，并独立于mTOR驱动的蛋白质翻译调控。
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低氧与自噬：该领域在骨骼肌中的研究有限且结果不一致。有研究表明急性严重缺氧可激活自噬，而另一项研究则发现较低程度的低氧并未导致自噬激活标志物的调节。
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高碳酸血症与自噬：高碳酸血症会抑制活化干细胞（卫星细胞）的自噬，这与自噬启动机制中多种成分（包括ULK1、AMPK和LC3）的表达减少有关。然而，高碳酸血症对体内终末分化肌纤维的自噬通量没有影响。这种差异可能与自噬在不同细胞状态下的功能侧重有关。
控制肌纤维氧化特性的一般机制
肌纤维的氧化特性影响其氧气和葡萄糖消耗、单位葡萄糖的ATP生成量以及抗疲劳能力。低氧是驱动适应性代谢变化（如上调葡萄糖转运蛋白GLUT4、乳酸脱氢酶、线粒体生物合成等）的强大驱动力，这些变化部分由HIFs调控。在常氧条件下，HIF-1亚基与VHL蛋白结合并被靶向蛋白酶体降解。氧含量降低会抑制PDH的活性，从而阻止HIF-1的降解并使其稳定。HIF-1稳定后与缺氧反应元件结合，激活靶基因表达。
肌纤维的氧化能力与其肌球蛋白重链（MyHC）亚型表达相关。表达MyHC I型的I型纤维氧化能力更强，为慢收缩、不易疲劳型；而表达MyHC II型的II型纤维则更依赖糖酵解，为快收缩、易疲劳型。
低氧和高碳酸血症引起的肌纤维氧化特性变化
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低氧与肌肉氧化特性：早期高海拔人体研究曾提示线粒体质量减少，但后续考虑混杂因素的研究表明骨骼肌线粒体体积密度实际上是增加的。关于肌纤维类型组成的研究结果不一，人体研究大多未发现显著差异，而动物研究的结果也不一致，可能受到缺氧程度、暴露时间、动物年龄等因素的影响。
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高碳酸血症与肌肉氧化特性：研究表明，慢性高碳酸血症会导致大鼠和小鼠肌肉中氧化型I型纤维的数量和横截面积增加。最近的证据显示，高碳酸血症甚至能诱导持久的纤维类型转换（从高度糖酵解型2B纤维转向更多氧化型2A纤维），这种变化在高碳酸血症解除后仍持续存在。
损伤事件后的骨骼肌再生
成人肌肉通过肌生成过程保留着在损伤后重建肌纤维完整性的能力。这一过程主要依赖于卫星细胞等肌源性干细胞分化为成熟肌纤维的能力。在未受伤的肌纤维中，卫星细胞处于静止状态。肌肉损伤后，卫星细胞激活并经历对称性增殖以扩大肌源性细胞池，随后进行不对称分裂，其中一个子细胞激活转录因子Myf5并致力于肌源性分化。
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低氧对肌生成的调控：相对低氧（相较于标准的20%细胞培养条件）通常能刺激肌源性祖细胞的增殖和分化。然而，氧分压进一步降低至1%则会抑制细胞增殖和分化。体内研究表明，低氧可能在损伤后第一周延迟肌纤维再生，但不影响一个月后的肌肉质量或肌纤维横截面积。HIF-2α的稳定对维持卫星细胞库和长期再生能力至关重要。
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高碳酸血症对肌生成的调控：高碳酸血症通过破坏自噬转录程序和减少卫星细胞数量来损害肌生成。自噬敲低在体外模拟了高碳酸血症诱导的细胞复制减少，并且多种自噬激活读数在高碳酸血症期间均降低。给予自噬刺激药物雷帕霉素（一种强效的mTORC1抑制剂）能加速卫星细胞自噬通量，改善细胞激活和复制率以及移植后的肌生成能力。
低氧和高碳酸血症对肌肉完整性的表观遗传调控
表观遗传机制，包括DNA、组蛋白和染色质修饰以及非编码RNA表达，在建立和维持细胞表型中起关键作用。
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低氧诱导的骨骼肌表观遗传变化：慢性低氧会导致骨骼肌中多种microRNA的表达，这些miRNA与参与肌肉蛋白质合成和降解等过程的基因相关。低氧还会下调脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）等表观遗传调节因子。
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高碳酸血症诱导的骨骼肌表观遗传变化：对小鼠的分析发现，高碳酸血症会导致肌肉全基因组甲基化发生改变。即使在高碳酸血症环境解除后，这些异常的DNA甲基化变化并未维持原状，而是被新的异常变化所取代，并持续存在。这种持久的改变可能代表了先前CO2诱导毒性的表观遗传“足迹”。
低氧与高碳酸血症的相互作用
氧气和二氧化碳水平在生理和细胞层面存在相互作用。
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生理相互作用：高海拔等低氧环境通常会激活外周化学感受器，引发低氧通气反应，增加肺泡摄氧量，从而导致低碳酸血症。而在某些慢性阻塞性肺病患者中，补充氧气可能导致进一步的高碳酸血症。
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细胞相互作用：低氧通过抑制PDH来调控HIF。高碳酸血症被发现可通过降低细胞内pH值和促进HIF-α亚基的溶酶体降解来拮抗HIF-1通路的激活。
AMPK是低氧和高碳酸血症之间另一个潜在的相互作用节点。低氧已知可激活骨骼肌中的AMPK。高碳酸血症是AMPK的有效诱导剂。然而，高碳酸血症会抑制骨骼肌卫星细胞的自噬从而损害肌生成。这一悖论最近得到解释：高碳酸血症导致包括AMPK在内的自噬启动机制多种成分的表达下调。因此，虽然高碳酸血症仍然会激活这些细胞中的AMPK，但该蛋白总表达的减少以及自噬启动机制其他成分的同时下调，导致了AMPK信号传导的净减弱。
结论
低氧血症和高碳酸血症均可诱导骨骼肌功能障碍，且越来越多的临床证据表明这些机制在诱发慢性肌肉功能障碍中具有相关性。肌肉质量减少、肌纤维代谢特征改变以及损伤后肌生成潜能受损，均受不同且常有重叠的通路（包括AKT、AMPK、mTORC1和HIF-1）调控。低氧血症和高碳酸血症通过改变蛋白质合成与降解、祖干细胞复制与分化活性以及自噬来引发肌肉表型变化。microRNA和DNA甲基化等表观遗传机制似乎也在低氧和高碳酸血症后的骨骼肌表型调控中发挥作用。
