《Blood Research》：Macrophage polarization in hematologic cancers: mechanisms and therapeutic strategies
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本文是一篇聚焦于血液肿瘤微环境（TME）的权威综述。文章系统阐述了巨噬细胞在血癌（如急性髓系白血病AML、淋巴瘤等）微环境中极化为促肿瘤M2表型的核心机制，揭示了其通过分泌IL-10、TGF-β等因子促进免疫逃逸、血管生成和化疗抵抗的关键作用。同时，文章全面梳理了当前靶向巨噬细胞极化的四大前沿治疗策略，包括M2耗竭、通路抑制、代谢调控和吞噬增强，并展望了CSF-1R抑制剂、CAR-M疗法等新技术的转化潜力。对于从事肿瘤免疫学及血液肿瘤治疗研究的科研与临床人员具有重要参考价值。
巨噬细胞极化机制
巨噬细胞是肿瘤微环境中最具可塑性的细胞之一，其功能状态在抗肿瘤的经典活化M1表型和促肿瘤的替代活化M2表型之间动态转换。在血液系统恶性肿瘤中，肿瘤微环境通常由M2极化的肿瘤相关巨噬细胞主导。M1极化主要由干扰素-γ和脂多糖等促炎信号触发，通过激活核因子κB和信号转导与转录激活因子1等通路，驱动肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等促炎细胞因子表达，从而发挥抗肿瘤作用，包括增强抗原呈递、激活T细胞以及通过吞噬和一氧化氮介导的杀伤作用直接消灭肿瘤细胞。
相反，M2极化则由白细胞介素-4、白细胞介素-10和白细胞介素-13等Th2细胞因子驱动，这些因子激活STAT6通路并抑制核因子κB介导的促炎信号。M2巨噬细胞分泌免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β），并表达CD206和精氨酸酶-1等标记物，从而促进组织修复、血管生成和免疫耐受。在血液肿瘤中，M2型肿瘤相关巨噬细胞通过分泌血管内皮生长因子和缺氧诱导因子等因子，稳定免疫抑制性肿瘤微环境，并通过建立前馈回路持续支持肿瘤生长和免疫逃逸。此外，肿瘤微环境中的缺氧、代谢重编程（如糖酵解增强和氧化磷酸化抑制）以及白血病细胞来源的细胞外囊泡所传递的致癌性miRNA和蛋白质，都进一步强化了巨噬细胞的M2样极化和促肿瘤功能。
巨噬细胞极化在血液系统恶性肿瘤中的作用
在急性髓系白血病中，肿瘤微环境以M2表型的肿瘤相关巨噬细胞为主，它们通过CSF-1/IL-10等信号通路与白血病干细胞相互作用，促进免疫抑制、血管生成和化疗抵抗。M2巨噬细胞分泌的因子保护白血病干细胞在骨髓生态位中免于凋亡。尽管具有抗白血病潜力的M1巨噬细胞能够分泌IL-12和TNF-α来刺激细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，但其极化在急性髓系白血病微环境中常受到抑制。
在急性淋巴细胞白血病中，骨髓源性巨噬细胞被重编程为白血病相关巨噬细胞，同样主要呈现M2样表型。它们通过分泌IL-10和TGF-β营造免疫抑制微环境，并经由CSF-1/CSF-1R等信号通路与白血病细胞相互作用，形成支持白血病细胞存活并降低其对常规疗法敏感性的前馈循环。异常的代谢途径也参与其中，推动巨噬细胞向M2表型倾斜。
在慢性白血病（如慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病）中，M2样肿瘤相关巨噬细胞通过分泌IL-10、TGF-β和血管内皮生长因子等，抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞活性，促进血管生成，并支持白血病干细胞存活。在慢性粒细胞白血病中，M2型肿瘤相关巨噬细胞还通过复杂的信号网络（如STAT3、STAT6和PI3K/Akt通路）赋予白血病细胞对伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。
在淋巴瘤中，肿瘤微环境同样常被M2极化的肿瘤相关巨噬细胞主导。它们通过分泌免疫抑制性细胞因子和血管内皮生长因子，促进肿瘤进展、免疫逃逸、细胞外基质重塑以及化疗抵抗。肿瘤微环境中M2与M1巨噬细胞的比例是决定淋巴瘤预后的关键因素，较高的M2比例与更侵袭性的疾病、更差的预后以及对常规疗法的抵抗相关。
靶向巨噬细胞极化的治疗策略
针对巨噬细胞极化的治疗策略主要聚焦于将促肿瘤的M2表型重编程为抗肿瘤的M1表型，或直接消除M2巨噬细胞。目前的主要策略包括：
第一，M2耗竭，即使用抗CD163或抗CD206抗体特异性清除M2巨噬细胞。
第二，通路抑制，通过阻断CCL2/CCR2或IL-4/STAT6等关键信号通路来抑制M2极化。
第三，代谢调控，靶向糖酵解或氧化磷酸化等代谢途径来改变巨噬细胞的功能状态。
第四，增强吞噬，通过阻断CD47-SIRPα“别吃我”信号或抑制组蛋白去乙酰化酶6来增强巨噬细胞对白血病细胞的吞噬作用。
临床前研究已证实集落刺激因子1受体抑制剂（如pexidartinib）能够破坏白血病干细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间的串扰。嵌合抗原受体巨噬细胞疗法与促吞噬药物联用也显示出协同抗肿瘤潜力。尽管在实现细胞特异性靶向和最小化全身毒性方面仍存在挑战，但通过时空控制和生物标志物引导的干预措施进一步优化这些策略，有望重塑肿瘤微环境、克服耐药性并增强免疫治疗效果，为血液系统恶性肿瘤的治疗带来变革。
