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这篇综述深刻阐述了脑图谱的演进与挑战，作者强调当前的结构性图谱仅描述细胞层面的微观特征，但高级认知功能源于神经元集群的动态协同。文中核心论点是，大脑在固定结构基础上，通过神经元的精细调谐和跨区域协作，实现了宏观尺度的功能灵活性（如fMRI所揭示的）。理解结构（如细胞构筑、白质纤维）与功能（从细胞计算到神经网络的多层级定义）的复杂交互，并选择合适的图谱，是未来神经科学整合多尺度研究的关键。我们推荐神经科学、医学影像及脑疾病研究者阅读。
引言
哺乳动物大脑的一个决定性特征是其拓扑组织，即区域特化。从早期神经科学家如Edwin Smith、Paul Flechsig、Paul Broca和Carl Wernicke开始，人们就致力于描绘、标记大脑不同区域并为其分配功能。神经解剖学家根据细胞构筑、髓鞘构筑、化学构筑以及宏观特征来定义脑区。近两个世纪以来，功能通过病灶研究、手术干预、侵入性记录和皮层脑电图被分配到脑区。随着神经成像方法的出现，功能通过光学成像、正电子发射断层扫描（PET）和功能性磁共振成像（fMRI）进行定位，其中fMRI目前主导着功能神经解剖学领域。尽管大脑结构与功能区域的对应关系几十年来一直是脑研究的概念基石，但最近关于此话题的讨论引发了越来越多的困惑，本文旨在澄清这些问题。
功能层级
跨学科以及不同分析尺度之间的脱节源于各领域对“功能”定义的不同。神经科学文献中至少普遍使用了四种不同概念和/或水平的脑功能：
- 1.
微观层面：神经细胞的微观功能特性，可由受体密度、酶活性、信号转导、基因表达、细胞分化、凋亡和代谢率等因素定义。这些定义了大脑特定位置的基本生物学特性，代表了局部基础设施。
- 2.
计算过程：与正在执行的计算过程相关的功能定义（例如描述动作电位如何启动和传播的生物物理模型）。这些通常是脑功能建模中使用的定义，它们构成了心智过程实施的机械基础。
- 3.
认知心理概念：对应于可观察或假设的心智能力的功能，如注意重新定向、访问语义词典或生物运动感知。这些“功能”依赖于前述层级所描述的多个计算过程的协调招募。
- 4.
宏观网络：神经成像研究中观察到的宏观网络通常也用功能术语描述。例如，在执行语言任务时激活的脑区，会共同被称为特定功能（即语言）的脑基质。
总而言之，沿着这个层级向上移动，每一级的功能都整合了低层级的多个功能。相反，每个特定的功能概念也可能被解构为其组成“功能”。虽然各自的层级跨越了不同的空间和概念尺度，但它们通常都被简单地称为“功能”。大脑中存在一个固定的基础设施，支持着这些活动层级中的每一个。因此，将结构图谱和功能图谱结合在较高的功能水平上可能并不总是合适的。第3和第4层级的功能指的是神经元集群协同工作，其组合可能并不遵循第1和第2层级功能定义所划定的边界。在这个宏观功能尺度上，单个区域内有数百万个神经元。结构图意味着这些神经元都做同样的事，而从功能上我们知道情况并非如此。例如，细胞构筑边界内外的神经元精细调谐导致了宏观层面的灵活组织。图谱本质上具有一个尺度，无法以相同的形式映射到这四种功能水平。必须承认图谱在结构或功能方面的局限性，特别是在结合这些测量可能合适或不合适的时机方面。
脑图谱的动机
脑图谱是基础神经科学和医学研究中的重要工具，为整合不同研究结果提供了平台。发展脑图谱主要有三个动机：(1) 为大脑组织的定向和神经细胞标记提供手段；(2) 为跨研究比较和结果整合提供框架；(3) 作为一种数据压缩策略，因为神经元或体素水平的分析规模可能对计算方法来说太高，将计算问题简化到宏观尺度可能是最佳前进方向。
大脑通常被认为是拓扑组织的，图谱有助于为描述这种拓扑提供命名法。基于组织学研究的图谱为理解功能和机制提供了神经生物学基础。在定向层面，神经科学家历来通过研究结构来获得对功能的见解，并建立大脑活动的神经生物学基础。染色技术、切片制备、示踪研究和原位杂交技术的最新发展，引发了一场定义反映广泛细胞和组织特性（甚至延伸到局部基因表达）的固定脑图谱的活动浪潮。
跨研究的比较——通常旨在回答“一个区域做什么？”的问题——需要区域定义。在没有标准化图谱的情况下，微观和宏观层面的实验结果通常根据解剖叶、广义解剖标签和Talairach坐标（用于报告较大效应的中心或峰值）来报告。为了促进这种比较，已经建立了如NeuroSynth或BrainMap这样的数据库，它们根据这些坐标整合结果，并允许在共同框架下整合研究。目前尚未实现的目标是拥有一个通用的图谱来报告此类结果。
随着通过fMRI获得功能连接性研究的出现，对用于测量区域间连接性的数据降维策略产生了迫切需求。对于360个节点的图谱，连接矩阵的规模可达约70,000 × 70,000，如果进行体素水平分析，规模会更大。对数据降维策略的需求，以及关于最佳策略应该是什么的问题，导致了提供必要维度缩减的分区方法的激增，这些方法与上述功能第4水平相对应。
分区历史视角——从脑叶到区域
在神经科学发现过程中，图谱被用来将大脑划分为区域，这些区域的标签为讨论功能提供了一个共同框架。随着早期图谱的发展，大脑也被分为左右半球，每个半球内描述了4个脑叶，尽管只有一些具有明确的微解剖边界。此外，该领域出现了Talairach坐标和MNI大脑，引入了为特定大脑区域分配实际空间坐标的网格系统。
解剖脑图谱可以提供关于细胞类型和形态、基因表达和转录组谱以及小尺度连接性（例如，在感兴趣区域内）的信息。组织学分析在微观水平上提供了关于脑组织的细胞和分子结构的详细信息。它们揭示了细胞类型、其组织以及这些方面在不同脑区的变化。组织学图谱使用染色技术在微观水平揭示不同大脑区域的组织结构。例如，尼氏染色突出细胞体，而其他染色可能显示髓磷脂、细胞构筑或特定细胞成分。这些图谱有助于在更小尺度上理解大脑的细胞组成和组织。
在更宏观的层面，基于皮层拓扑学、髓鞘成像测量和白质纤维束测量（通过扩散张量成像DTI获得）的图谱都被用于形成图谱。
脑图谱目前正在许多物种中开发，并涵盖不同的发育或疾病状态，为进化、发育和病理变化提供了见解。还有基因表达图谱，可以提供大脑功能和障碍的分子基础信息，有助于识别特定生物标志物和可能的治疗靶点。艾伦脑科学研究所已投入大量精力开发小鼠全脑的基因表达图谱。
不同尺度的功能：对图谱的启示
虽然上述讨论考虑了一个多尺度框架，其中图谱绘制的目标似乎相匹配，但在试图跨领域和尺度匹配图谱时，存在显著的脱节，导致了误解。跨尺度的不同功能定义是混淆的主要来源。当人们在微观层面——单细胞水平——考虑大脑结构时，使用严格遵循第1级功能定义的脑图来描述细胞是合理的。从最小的尺度开始，单细胞分析提供了告知细胞在该局部尺度上做什么的精确度。此类研究可以识别神经递质和相关受体的分布和类型，这反过来提供了对化学信号及其对大脑功能潜在影响的见解。这些研究提供了对神经放电及其可能改变条件的机制性理解。然而，细胞构筑边界只是一种边界。在这些边界内部和之间，有数百万个可能属于相同细胞类型但具有不同调谐的神经元——也就是说，它们并非都做相同的事情。人们普遍认识到，区域内存在细胞的精细调谐。但较少被承认的是，许多神经元可能跨越细胞构筑边界协同工作，形成与功能第3和第4水平相匹配的新的集群活动区域。
皮层区域与F.A.C.T
神经解剖学家尝试基于他们所谓的“皮层区域”制作脑图谱。要理解此类图谱，理解“皮层区域”一词的含义非常重要。虽然多年来使用了不同的方法，但人们一直推动根据四个基本特征来定义区域：包括功能、结构、连接性和地形学，有时使用缩写F.A.C.T.来指代这些组成部分。虽然F.A.C.T.定义在塑造一个操作性强的“脑区”概念方面具有影响力，但它有几个缺陷，使其成为进一步概念讨论的障碍甚至阻碍。虽然结构似乎是遵循传统脑图谱工作的最直观方面，但有大量例子显示，使用相同（或其他）结构信息来源，在传统定义的具有相同组织学特征的区域内存在结构异质性。因此，皮层区域内的结构同质性并非绝对属性，而是取决于所检查的特征以及区分区域内区域变异与不同区域的阈值。当考虑连接性作为脑区的定义特征时，我们必须首先注意到，连接性本身就是一个高度异质性的术语，根据检查的大脑连接性不同方面，结果往往截然不同。此外，在组织学定义的区域内可能观察到异质的连接模式，侵蚀了F.A.C.T.标准在区域内趋同同质性以及这些标准在区域间同时变化的观念。我们已经介绍了描述大脑功能的不同层级之间的关键区别。然而，在区域定义的背景下，所考虑的层级不仅因物种、脑区和领域而异，而且常常彼此混淆。最后，F.A.C.T.受到地形学的限制，即存在感觉输入的地形组织图（视网膜拓扑、音位拓扑或躯体拓扑），这根本不适用于感觉皮层之外。因此，严格来说，F.A.C.T.标准不能在这些情境之外应用。
在皮层区域内，人们也认识到存在子组织。例如，一些初级感觉区域如V1具有明确的功能和结构边界，并且有证据表明V1内部存在功能组织，不同的神经元集合（第1级功能）对视觉输入的不同方面（如边缘特征、方向和空间频率）进行调谐（第2级功能）。在高级皮层中，有证据表明存在特化功能，但迄今为止对于如何根据这些功能来分区此类区域尚未达成共识。
在宏观尺度上，区域的定义不是基于特定神经元的作用，而是基于神经元集群如何协同工作以执行任务。随着功能磁共振成像（fMRI）和PET等神经成像方法的出现，脑图是从激活研究中衍生出来的（第3级功能）。随着这些研究的完善，越来越清楚的是，这些第3级功能性脑区定义不一定与经典定义的区域区域对齐。基于任务的fMRI和PET研究显示了与特定输入/输出任务条件相关的灵活功能组织。已经对处理语言的脑区（第3级功能）进行了广泛研究，显示了并非仅由解剖特征定义的多个组织层级。随着神经成像方法的进步，以及旨在分离特定功能的复杂认知任务设计的改进，我们将看到越来越多的区域特化被揭示。像Neurosynth和BrainMap这样的站点，它们收录了与特定任务相关的激活区域，通过对数千项研究的整合，已经显现出区域激活的复杂性以及任务中多少重叠组件涉及相似区域。这些站点主要反映了大脑的第3级功能定义。
网络神经科学的发展，主要通过功能连接性研究，提升了对数据降维策略的需求，以将顶点数量压缩到几百个区域的可管理水平。对于大多数连接组分析、机器学习应用和图论分析来说，这种数据降维是必需的。数据降维是通过将解剖图谱强加于大脑或使用功能连接数据本身进行分区来实现的。对于严格的连接性分析，基于细胞构筑的经典图谱（如Brodmann图谱、自动解剖标记图谱AAL和Desikan-Killiany-Tourville图谱DK）相对于存在的功能特化来说过于粗糙，不应该使用。相反，人们开始推动使用具有300-400个节点的、具有更好划分区域边界的图谱。这一需求导致了新脑图谱的激增，以便为机器学习和网络分析提供汇总节点。在某些情况下，使用组织学分析；在另一些情况下，仅使用功能连接数据；还有一些情况，则追求功能、结构、髓鞘构筑和细胞构筑信息的结合以生成图谱，但结果不一。随着数十种图谱的可用，在文献中比较发现变得困难。最终，人们希望超越节点，研究它们如何在网络中协同工作，并且像图谱问题一样，已经有尝试对网络进行编目并在网络之间建立对应关系。然而，在网络可以被定义之前，需要解决提供输入的节点。通过这种方式定义的连接性分析区域反映了第4级功能组织。功能连接性研究显示，功能组织随大脑状态的变化存在相当大的变异。许多这项工作已经显示出依赖于特定大脑状态和输入/输出条件的灵活分区。
在这个宏观尺度上，微观结构定义的边界（功能第1级）和集群功能活动（第4级）之间的联系变得越来越模糊。重要的是要注意，这两者并不相同，必须考虑哪种边界定义适用于手头的研究。
这些见解凸显了调和定义大脑区域的不同方法以及不同尺度上功能的不同定义的必要性。虽然研究中使用的地图集通常反映不同的功能定义，但重要的是地图集要适合手头的任务。总体而言，大脑地图集是不可或缺的工具，它们推进了我们对大脑结构、功能和组织的理解，改善了临床结果，支持了教育和研究，并促进了科学和医学界的合作。
脱节：固定图谱与灵活功能组织
在神经科学的大部分领域，所有尺度的目标一直是致力于制定一个描述大脑及其组织的单一标准图谱。在神经成像研究中，第3级和第4级功能区指的是皮层中随着施加的外部任务或通过静息状态下大脑活动的变化而同步增加活动的区域，这两者都反映了大量神经元集群的共同作用。这两个定义都对任何给定神经元的输入/输出条件敏感，包括局部和全局大脑状态的改变。固定的解剖区域定义无法适应成像研究中显而易见的灵活功能架构。当集群活动可能尊重也可能不尊重这些边界时，通过解剖边界来约束这种灵活的功能架构可能并不合适。
固定图谱方法提供了一种静态视图，反映了特定类型神经元的功能，但没有考虑给定神经元如何在特定输入/输出条件下与集群活动中的其他神经元相互作用。单个神经元的这种精细调谐导致区域内不同神经元子集以及跨区域边界的神经元的参与，其效果是产生依赖于特定时刻输入/输出和大脑状态的灵活集群。
不仅已经证明分区边界会以可预测的方式在大脑状态间重新配置，而且研究还表明，即使在体素水平上，连接模式也会随着任务条件发生可重复的变化。然而，许多检查不同条件间连接模式变化的研究都强加了固定的图谱，其潜在假设是只有节点之间的连接发生了变化。然而，在这种情况下检测到的节点间变化，可能是由于节点内连接模式的重组造成的。如果考虑所有的连接变化，许多此类图论分析的解释可能会发生显著变化。
需要注意的是，固定的细胞构筑边界仍然相关（针对引言中定义的第1和第2级功能），但为了实现（由成像测量的引言中描述的第3和第4级）功能，两个或更多区域中的神经元子集可能需要合作。这类似于跨境贸易。边界仍然真实且受到尊重，但为了实现特定目标，细胞必须跨越边界工作。这是结构和基于功能神经成像的图谱之间的关键区别。
弥合差距：何时使用特定图谱
不同类型的图谱对于特定应用非常有用。解剖图谱基于结构特征对脑区进行分类，而功能图谱则基于任务中或静息状态下观察到的功能连接或激活模式进行分类。由此可见，解剖脑图谱适用于神经解剖学研究，特别是在显示大脑结构之间的空间关系时。它们也可以应用于手术规划、指导神经成像研究以及临床实践中绘制结构异常或病灶，因为这些应用更多地依赖于在更微观的尺度上理解大脑结构。更一般地说，解剖图谱可以作为整合跨研究数据和建立神经科学共同术语（例如，细胞类型和形态的名称）的标准参考。此外，它们可以为研究结构与功能之间的关系提供一个有用的基线。重要的是，它们可以在不期望通过成像测量的功能（功能第3级和第4级）必然吻合的前提下，为理解结构-功能关系提供这个框架。
图谱通常用于脑-行为预测建模，在这种情况下，由于模型中包含了数千条边，图谱的选择通常对结果影响不大。有趣的是，有研究表明，仅基于功能连接数据建立的预测模型，其性能优于仅基于结构或甚至结构-功能结合建立的模型。研究还表明，个体化的功能图谱可以提高预测性能。
功能脑图谱在其他应用中也扮演着许多其他特定但同样重要的角色，包括研究个体、任务和临床人群之间的大脑功能和变异性。我们必须记住，神经成像揭示的功能单元是由神经元集群定义的，这些集群被调谐以响应特定时间点的特定输入和输出；为大脑组织提供了一个动态层面上的细微差别，这是单一的固定解剖图谱无法捕捉的。但这种灵活的功能组织存在于固定的结构架构之上。
那么，如何在固定的解剖框架内调和灵活的功能呢？在宏观层面，区域包含数百万个神经元，这些神经元并非都做相同的事情，而是具有显著的精细调谐。这种精细调谐允许根据特定时刻存在的具体输入/输出条件来选择区域内部和跨区域的神经元子集，这表现为灵活的功能边界。反映集群活动的功能边界可能非常灵活，并依赖于特定的大脑状态和存在的输入/输出条件，这是由于神经元功能的这种精细调谐。
然而，目前有许多出版物开发了多模态图谱，在宏观层面结合了结构和功能，却没有考虑功能灵活性这一因素。如上所述，文献中有大量论文仅考虑区域间连接的功能灵活性——而忽略了体素水平的灵活性。
必须考虑在不同尺度使用的不同功能定义，并考虑神经元集群活动的精细调谐，这是神经解剖学分析无法考虑的。为了神经科学领域的进步，我们必须理解“结构决定功能”这一表述的含义，以及它如何应用于不同的功能水平。
