《Immunologic Research》：Prevalence and clinical associations of anti-rods and rings antibodies in ANA-tested patients
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为评估罕见但具潜在临床意义的自身抗体谱，研究人员开展了一项大规模回顾性研究，旨在系统探究抗杆环抗体（anti-RR）在土耳其患者队列中的检出率、免疫荧光特征、自身抗体共现及临床关联。该研究发现，在57,644例行抗核抗体筛查的患者中，仅0.16%存在抗-RR模式。该抗体可单独出现，并与包括自身免疫性疾病、肾病、肝病、肺病在内的多种临床状况相关，表明其临床意义已超越传统的丙型肝炎感染背景，强调了对该抗体结果需结合临床与实验室背景进行审慎解读的必要性。
在自身免疫性疾病的实验室诊断中，抗核抗体（ANA）筛查扮演着“侦察兵”的角色，其中千变万化的荧光模式对应着不同的自身免疫靶点和潜在的临床意义。在这些模式中，有一种被称为“杆和环”（Rods and Rings, RR）的胞浆型模式尤为独特。它最初像是丙型肝炎病毒（HCV）感染者接受干扰素联合利巴韦林治疗后留下的“特殊印记”，使得抗杆环抗体（anti-RR）一度被紧密地与这种特定病毒和治疗联系起来。然而，临床的画卷远比想象复杂。近年来，不断有“线索”显示，在并未感染丙型肝炎、也未接受过相关治疗的人群中，也检测到了这种抗体。这不禁引人深思：抗-RR抗体真的只是丙型肝炎故事的“配角”吗？它是否可能在更广泛的疾病谱系中，扮演着某种我们尚未完全知晓的角色？它出现的背后，又隐藏着怎样的细胞与代谢扰动？为了回答这些悬而未决的问题，一支来自土耳其的研究团队对一家大型三级医院数万例患者的血清数据进行了深入挖掘，其研究成果发表在《Immunologic Research》期刊上。
研究者为揭开抗-RR抗体的神秘面纱，采用了几个关键技术方法。首先，他们进行了一项大规模回顾性队列研究，时间跨度为2022年1月至2024年10月，样本来源于土耳其一家三级医疗教学研究医院的57,644例连续ANA检测结果。核心检测技术是间接免疫荧光法（IIF），使用的底物是HEp-2细胞和灵长类肝脏底物。所有荧光模式均由经验丰富的微生物学家依据国际抗核抗体模式共识（ICAP）指南进行判读。对于检测出抗-RR模式的样本，研究者进一步采用线性免疫印迹法（EUROLINE），对一系列特异性自身抗体（如抗-nRNP/Sm、抗-SS-A、抗-dsDNA等）进行检测，以探究其共现情况。最后，研究者从医院信息管理系统中提取了患者的临床与人口学数据，并按预定义类别（如自身免疫性疾病、肾病、肝病等）对诊断进行了归纳分析。
研究结果方面，本研究得出了系统性的发现：
1. 罕见但明确的检出率与人口学特征：在总计57,644例接受ANA筛查的患者中，有11,752例（20.39%）呈阳性。在这部分阳性患者中，仅有91例（占所有筛查患者的0.16%）显示出特征性的抗-RR模式，这证实了其作为一种罕见ANA模式的身份。这些阳性患者以女性为主（60.44%），中位年龄为52岁。从就诊科室分布看，风湿免疫科最为常见（34.06%），其次是神经内科（15.39%）和内科（12.09%）。
2. 独立的荧光模式与有限的自身体抗体关联：在抗-RR阳性患者中，高达70.33%的病例表现为孤立的抗-RR模式，不伴有其他ANA模式。其余29.67%的患者则呈现混合模式，其中最常见的共现模式是AC-4,5,31（占混合模式的62.97%），其次是AC-1（25.93%）。一张具有代表性的间接免疫荧光图片清晰地展示了在HEp-2细胞胞浆中出现的特征性杆状（3-10 μm）和环状（2-5 μm）结构。在特异性自身抗体检测方面，抗-RR阳性与经典的系统性自身免疫性疾病相关抗体（如抗-dsDNA、抗-Scl-70等）无明显关联。最常检测到的抗体是抗-SS-A（5.49%），其次是抗-Jo-1和抗-Ro-52（各3.30%），其他抗体均极为罕见，这支持了抗-RR模式常独立存在，与经典系统性自身免疫血清学特征关联不强的观点。
3. 广泛的临床谱系与药物暴露：抗-RR阳性患者的临床诊断呈现多样化。21.98%的患者患有自身免疫性疾病，其中类风湿关节炎、干燥综合征和强直性脊柱炎最为常见。肾病（9.89%）、肝病（7.69%）和肺病（6.59%）也占有一定比例。值得注意的是，高达53.85%的患者被归类为“其他疾病”，其中关节病是最常见的诊断（占“其他疾病”的44.90%）。在药物暴露史上，绝大多数患者（79.12%）有用药史，最常使用的药物包括免疫抑制剂（13.89%）、羟氯喹（12.50%）、皮质类固醇（11.11%）和秋水仙碱（6.94%）。而仅有很小一部分患者（4.17%）曾接受过经典的、历史上与抗-RR抗体产生密切相关的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。这强烈暗示，抗-RR抗体的形成并不局限于丙型肝炎或其特定疗法。
在结论与讨论部分，本研究系统总结了抗-RR抗体的流行病学、临床与潜在生物学意义。本研究中0.16%的检出率与国际上其他大型回顾性研究（如中国大连报告的0.20%）相符，确认了其在ANA筛查中的罕见性。研究最重要的发现之一是极大地拓宽了抗-RR抗体相关的临床背景。虽然其历史与丙型肝炎病毒（HCV）感染及干扰素治疗紧密相连，但本队列中绝大多数阳性患者并无此背景，而是分布在风湿免疫、肾脏、肝脏、肺部及多种其他疾病中。这与近年来其他地区的研究发现一致，表明抗-RR抗体是一个超越丙型肝炎的、更广泛的临床现象。
在机制探讨上，抗-RR抗体靶向胞浆内由次黄嘌呤单磷酸脱氢酶2（IMPDH2）和胞苷三磷酸合酶1（CTPS1）构成的丝状结构，这两种酶是鸟嘌呤和胞苷核苷酸生物合成的关键酶。利巴韦林、硫唑嘌呤、霉酚酸等药物已知可诱导这些酶发生结构修饰，可能导致免疫原性的“杆”和“环”结构形成，从而诱发自身抗体产生。本队列中普遍存在的多药治疗史（特别是免疫抑制剂、羟氯喹、皮质类固醇等非干扰素/利巴韦林药物的高使用率）支持了这一观点，即多种免疫调节或细胞毒性药物可能通过干扰核苷酸代谢，诱发细胞应激，从而促进抗-RR抗体的生成。因此，抗-RR抗体可能更多地是反映药物诱导的代谢应激或细胞扰动的血清学标志物，而非特定病毒感染的副产品。
此外，本研究再次确认抗-RR抗体与经典ANA特异性自身抗体（如抗-dsDNA、抗-SSA等）缺乏相关性，这与国际共识将其认定为独立的胞浆型模式（AC-23）相一致。尽管有研究提示其可能与甘油三酯水平改变、肾功能等代谢指标存在关联，暗示了更广泛的全身性影响，但目前证据尚不支持将其作为特定疾病（如系统性红斑狼疮）的分类标准。
综上所述，这项研究揭示抗杆环抗体（anti-RR）是一种虽然罕见但具有广泛临床关联的自身抗体。其出现已远不止于丙型肝炎的范畴，而与多种自身免疫性疾病、器官特异性疾病及广泛的药物治疗史相关。其产生机制可能与药物干扰关键核苷酸代谢酶（IMPDH2/CTPS1）进而引发细胞应激和自身免疫反应有关。因此，在临床实验室检测中报告抗-RR模式时，应明确注明所使用的检测底物，并强调其独立的诊断价值有限。临床医生必须将其置于完整的临床和实验室背景中进行审慎解读，警惕其可能提示的潜在疾病状态或药物影响，而非将其视为某种特定疾病的诊断标志。未来需要前瞻性研究，整合健康对照、采用多厂家底物并进行长期随访，以进一步阐明其病理生理学意义和临床实用性。
