《Immunologic Research》：Elevated levels of advanced glycation end-products AGE10 in patients with reactive arthritis caused by Chlamydia trachomatis and Epstein-Barr virus infection
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本刊特荐：沙眼衣原体（C. trachomatis）和Epstein-Barr病毒（EBV）感染可引发反应性关节炎（ReA），但其共同致病机制尚不明晰。研究人员通过测定患者血清中一种新型晚期糖基化终末产物AGE10的水平，发现EBV共感染会显著提升AGE10浓度，并与免疫复合物形成呈现反向关系，提示该标志物或能作为评估疾病活动度及区分ReA与强直性脊柱炎（AS）的潜在生物标志物，为理解关节炎的糖基化病理机制提供了新视角。
关节的肿痛，背后可能潜藏着一段由微生物引发的“免疫风暴”。反应性关节炎（Reactive Arthritis， ReA）就是这样一种常在胃肠道或泌尿生殖道感染后出现的关节炎症，其中，沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）是主要的细菌元凶之一。与此同时，另一种几乎人人都携带的病毒——Epstein-Barr病毒（EBV），也与多种自身免疫性疾病的发生发展密切相关。那么，当这两种病原体“联手”感染，是否会给关节带来更猛烈的攻击？其背后推动炎症与组织损伤的“燃料”又是什么？科学家们将目光投向了体内一种与衰老和慢性病息息相关的分子——晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End-products, AGEs）。AGEs是蛋白质、脂质等在糖分子作用下发生非酶促反应的产物，它们不仅是组织老化的标志，更是驱动慢性炎症的“火种”。本研究聚焦于一种特定的AGEs——AGE10，旨在揭示其在沙眼衣原体、EBV单独或共同感染引发的ReA，以及与之密切相关的强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis, AS）患者体内的动态变化，探寻其在疾病进程中的独特角色。
为了回答以上问题，研究人员展开了一项临床研究。该研究在2017年至2019年间，于乌克兰利沃夫地区临床诊断中心和利沃夫国立医科大学临床免疫与变态反应科进行，共纳入了123名关节炎患者和25名健康对照者。患者分为三组：仅由沙眼衣原体引起的ReA患者、沙眼衣原体合并EBV再激活感染的ReA患者，以及新确诊的AS患者。研究人员采集了所有参与者的血清样本，并采用了几种关键的实验技术进行检测。首先，他们使用针对特定糖化产物MAGE（蜜二糖衍生糖化产物）制备的单克隆抗体，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）来定量血清中的AGE10抗原水平。其次，他们采用了一种从血清中回收免疫复合物的方法，用以测定AGE10-抗AGE10免疫复合物的浓度。此外，还利用荧光光谱法（激发/发射波长分别为370/440 nm）测量了总荧光性AGEs（fAGE）的水平，并使用特定波长（335/385 nm）检测了另一种经典的AGEs——戊糖素（pentosidine）。同时，研究也通过PCR和血清学方法确认了病原体感染状态，并使用流式细胞术检测了HLA-B27抗原。
临床结果
临床数据分析显示，与仅感染沙眼衣原体的ReA患者相比，合并EBV感染的ReA患者具有更严重的临床表现，包括更多的肿胀关节和疼痛关节数量，以及更高的疾病活动指数（DAREA）。实验室检查发现，合并感染组患者的淋巴细胞和单核细胞相对计数显著高于对照组。
实验室研究结果
研究通过一系列检测，揭示了不同患者组在AGEs谱系上的显著差异。
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总荧光性AGEs（fAGE）水平：AS患者的fAGE水平最高，显著高于仅感染沙眼衣原体的ReA患者和健康对照组。合并EBV感染的ReA患者fAGE水平介于中间，约为仅沙眼衣原体感染组的1.4倍。
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AGE10抗原水平：健康对照组维持着生理性的AGE10水平。一个突出的发现是，在AS患者和仅感染沙眼衣原体的ReA患者血清中，几乎完全检测不到游离的AGE10抗原。与之形成鲜明对比的是，合并EBV感染的ReA患者血清中AGE10水平异常升高。
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AGE10-抗AGE10免疫复合物水平：与低/无法检测的游离AGE10抗原水平相对应，AS组和仅沙眼衣原体感染的ReA组表现出较高的AGE10免疫复合物水平。而健康对照组和合并EBV感染的ReA组则呈现相反的模式，即较高的抗原水平和较低的免疫复合物浓度。
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戊糖素水平：各组之间的戊糖素水平没有统计学上的显著差异。
综合这些结果，研究人员构建了一个综合指数来反映游离AGE10与免疫复合物之间的平衡。该指数在AS组最高，在合并EBV感染的ReA组最低，进一步印证了不同疾病状态下AGE10代谢途径的差异。
讨论
本研究的发现揭示了ReA与AS患者体内AGEs代谢和免疫复合物形成的不同模式，提示了二者可能存在不同的致病机制。
在AS患者中，最高的fAGE水平与完全无法检测的游离AGE10并存，同时伴有最高的免疫复合物水平。这可能表明，在AS这种慢性自身炎症状态下，AGE10被快速地从循环中清除，或与其抗体结合形成免疫复合物。这些免疫复合物的沉积可能通过激活补体系统和巨噬细胞，进一步加剧炎症和组织损伤。相反，在合并EBV感染的ReA患者中，观察到极高的游离AGE10水平和极低的免疫复合物。这提示EBV的共感染可能作为一个“放大器”，极大地促进了AGE10的产生，超出了抗体快速清除或形成复合物的能力，导致大量游离AGE10积累，从而可能更直接、持续地激活其受体RAGE，引发强烈的炎症信号通路。
AGE10水平的降低，除了可能由于在病变关节等部位局部累积外，免疫复合物的形成是另一个重要的致病因素。而在合并感染的情况下，高水平的AGE10本身则成为驱动炎症的关键介质。本研究首次量化了沙眼衣原体与EBV这两种细胞内病原体共同感染对ReA患者系统糖化负荷的影响，证实了EBV再激活是一个关键的加重因素，可导致显著更高的AGEs水平，这可能作为疾病更严重或更复杂进程的生物标志物。
该研究强调了AGE10作为一种新型生物标志物的潜力。它不仅有助于区分不同病因（单一感染 vs. 混合感染）的ReA，其与免疫复合物截然不同的分布模式，也为区分ReA与AS提供了新的思路。这些发现深化了我们对炎症性关节疾病中糖化应激与免疫应答相互作用的理解，并为未来开发针对特定糖化通路或免疫复合物的个体化治疗策略奠定了基础。本研究最终发表于《Immunologic Research》期刊。
