可溶性黏膜地址素细胞黏附分子1（sMAdCAM-1）：儿童与成人溃疡性结肠炎的新型血清学生物标志物探究

《Molecular and Cellular Pediatrics》：Soluble mucosal addressin cell adhesion molecule 1 is a biomarker for pediatric ulcerative colitis

这篇研究性文章首次系统评估了可溶性黏膜地址素细胞黏附分子1（sMAdCAM-1）作为炎症性肠病（IBD）生物标志物的潜力。研究发现，在健康个体中，sMAdCAM-1水平随年龄增长而显著下降；在溃疡性结肠炎（UC），尤其是重度及儿童患者中，sMAdCAM-1水平显著升高，可作为区分儿童UC与健康对照的有效生物标志物，为UC的精准诊断提供了新思路。

　　

研究背景

黏膜地址素细胞黏附分子1（MAdCAM-1）在高内皮小静脉（HEV）上的表达增强，能够通过与淋巴细胞表面的α₄β₇整合素结合，促进淋巴细胞向肠道炎症部位迁移，这在炎症性肠病（IBD）的发病机制中起关键作用。MAdCAM-1可由内皮细胞脱落，形成其可溶性形式——sMAdCAM-1。因此，循环中的sMAdCAM-1可能作为IBD肠道炎症的生物标志物。然而，sMAdCAM-1在不同年龄段健康人群中的水平变化及其在儿科与成人IBD中的诊断价值尚不明确。

材料与方法

研究于2014年10月至2016年2月期间，在德国亚琛工业大学医院的儿科和内科第三部门，招募了32名儿科和73名成人IBD患者以及56名健康对照者。所有IBD患者均经内镜和组织学检查确诊为溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）。根据粪钙卫蛋白水平，将患者分为缓解期（< 50 mg/kg）和活动期（> 50 mg/kg），活动期患者进一步细分为轻中度（< 500 mg/kg）和重度（> 500 mg/kg）。收集所有参与者的血清样本，使用人sMAdCAM-1 ELISA试剂盒定量检测其浓度。

结果

1. sMAdCAM-1浓度随年龄增长而下降

在健康个体中，sMAdCAM-1水平表现出显著的年龄依赖性下降趋势。在儿童期早期最高，青少年期下降，成年期最低。斯皮尔曼秩相关分析显示，在健康人群中，sMAdCAM-1浓度与年龄呈强负相关（ρ = -0.7969，p< 0.0001）。这种负相关在健康成人（ρ = -0.597，p= 0.0013）和健康儿童（ρ = -0.6574，p< 0.0001）中分别得到证实。值得注意的是，不同年龄组间的差异显著，例如，8岁以下的健康儿童sMAdCAM-1水平（79.70 ± 26.65 ng/ml）远高于14-18岁的青少年（46.25 ± 18.32 ng/ml）。在IBD患者中也观察到了类似的年龄相关性下降，但这种负相关的强度较健康人群有所减弱（ρ = -0.283，p= 0.0043）。

2. sMAdCAM-1水平在成人重度溃疡性结肠炎中升高

在成人患者中，UC患者的sMAdCAM-1水平（45.07 ± 17.84 ng/ml）显著高于健康对照（33.30 ± 11.92 ng/ml，p= 0.0203），而CD患者与健康对照或UC患者相比均无显著差异。当聚焦于重度UC患者时，其sMAdCAM-1升高更为明显（48.55 ± 18.78 ng/ml，p= 0.0228）。然而，当按年龄对数据进行分层分析时，UC与健康对照之间的显著差异消失，提示年龄是重要混杂因素。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，在成人中，sMAdCAM-1难以有效区分活动性CD（曲线下面积AUC = 0.55）或活动性UC（AUC = 0.64）与健康对照，但对于重度UC的识别有一定价值（AUC = 0.72）。

3. sMAdCAM-1能有效区分儿童溃疡性结肠炎

在儿科患者中，sMAdCAM-1表现出更强的诊断潜力。与年龄匹配的健康对照（50.69 ± 16.35 ng/ml）相比，儿童UC患者的sMAdCAM-1水平显著升高（69.87 ± 14.00 ng/ml，p= 0.0026），而儿童CD患者的水平则显著降低（33.12 ± 12.69 ng/ml，p= 0.0020）。这一模式在活动期和重度疾病患者中依然存在。ROC曲线分析证实，sMAdCAM-1能有效识别活动性CD（AUC = 0.80）、活动性UC（AUC = 0.87）以及重度UC（AUC = 0.87）。即便在按年龄分层的亚组分析中，儿童UC患者的sMAdCAM-1升高趋势仍然显著。

4. 抗整合素治疗的影响

一个值得注意的发现是，5名接受维多珠单抗（vedolizumab，一种靶向α₄β₇整合素的人源化单克隆抗体）治疗的儿童IBD患者，其血清sMAdCAM-1水平均低于检测限（< 0.41 ng/ml）。这表明阻断α₄β₇/MAdCAM-1相互作用可能下调了MAdCAM-1在HEV上的表达，从而减少了其可溶性形式的脱落。

讨论

本研究首次在儿童和成人IBD患者中系统探讨了sMAdCAM-1作为生物标志物的作用，揭示了三个关键发现：

首先，sMAdCAM-1在健康个体中从童年到成年的浓度下降，反映了MAdCAM-1相关的免疫通路在肠道成熟和免疫稳态建立中的潜在作用。这一发现与动物模型和人类研究中观察到的年龄相关免疫变化一致。

其次，sMAdCAM-1的脱落量在UC患者，特别是成人重度UC和儿童活动性UC患者中增加。相比之下，CD患者的sMAdCAM-1水平并未升高，反而在儿童CD中降低。这可能提示MAdCAM-1在UC的发病机制中扮演着比在CD中更核心的角色，这与靶向MAdCAM-1的单克隆抗体（如ontamalimab）在UC中显示出疗效而在CD中效果不佳的临床试验结果相呼应。研究者推测，CD中可能存在替代性的白细胞迁移通路（如ICAM-1、VCAM-1）。

第三，研究数据支持sMAdCAM-1作为儿科UC的潜在生物标志物，其诊断效能优于成人群体。

结论

本研究结果表明，血清sMAdCAM-1水平反映了MAdCAM-1在肠道免疫稳态和炎症中的关键作用，并强调了其在肠道免疫系统成熟中的重要性。儿童和成人重度溃疡性结肠炎均伴有sMAdCAM-1脱落的增加。因此，检测血清中升高的sMAdCAM-1水平可作为UC的潜在生物标志物，尤其在儿童患者中显示出良好的诊断价值。然而，这些发现基于相对较小的患者队列，并且缺乏对新诊断、未经治疗的IBD患者的纵向随访数据。未来需要在更大规模的人群中，于不同疾病状态（诊断时、缓解期、复发期）进行重复测量，以验证这些结论，并评估其在临床实践中的应用前景。