《Breast Cancer》：Prognostic model for pulmonary metastasis in patients with HER2-positive breast cancer: a population-based study
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针对HER2阳性乳腺癌肺转移患者预后预测难题，本研究基于SEER数据库，首次构建并验证了可预测患者6个月、1年及2年总生存期的列线图模型。研究发现原发肿瘤手术切除及化疗与患者总生存期显著相关，模型C指数高达0.813（训练组）和0.787（验证组），为临床个体化预后评估和分层治疗提供了有力工具。
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其死亡率位居前列。在各类亚型中，HER2（人表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌以其侵袭性强、易发生远处转移且预后不佳而备受关注。肿瘤一旦发生转移，患者生存率便急剧下降，其中肺部是乳腺癌常见的转移部位之一。对于HER2阳性乳腺癌肺转移（HER2 + BC-LM）患者而言，其预后尤为不良，中位生存期仅约25个月。然而，目前在临床实践中，尚缺乏专门针对这一特定患者群体的精准预后预测工具。美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统将所有发生远处转移的患者统一归为IV期，但这无法反映HER2 + BC-LM患者群体内部巨大的预后差异，也无法指导个体化的治疗决策。因此，开发一个能够整合多种临床病理特征及治疗信息的预测模型，以准确评估HER2 + BC-LM患者的生存风险，成为临床迫切的需求。
本研究利用美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库，进行了一项回顾性队列分析。研究人员从2018年至2021年的数据中，筛选出613例经病理确诊的HER2 + BC-LM患者。这些患者被以7:3的比例随机分配到训练队列（432例）和验证队列（181例），分别用于构建和验证预后模型。研究纳入了包括人口学特征（如年龄、种族、婚姻状况）、临床病理参数（如T分期、N分期、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)状态、有无肝/脑/骨等其他部位转移）以及治疗信息（原发肿瘤手术、化疗、放疗）在内的多个变量。通过单变量和多变量Cox比例风险回归分析，筛选出与总生存期（OS）独立相关的预后因素，并据此构建了一个可以预测患者6个月、1年及2年生存概率的列线图（Nomogram）模型。模型的预测性能通过一致性指数（C-index）和校准曲线进行了评估。
研究结果
人口学特征
分析显示，全部613例患者中位年龄在60-84岁之间，绝大多数为女性（98.1%）和白人（67.3%）。从组织病理学看，88.8%的病例为浸润性导管癌。大多数患者在初诊时即表现为晚期T分期，且伴有其他部位的远处转移。在激素受体状态方面，65.7%的患者ER为阴性，70.4%的患者PR为阴性，表明该人群以激素不敏感型为主。在治疗方面，40.3%的患者接受了原发肿瘤手术，63.6%的患者接受了化疗，10.3%的患者接受了放疗。训练队列与验证队列的关键特征分布均衡，具有可比性。
HER2 + BC-LM患者初诊时的预后分析
单因素Cox回归分析显示，离婚、丧偶或分居的婚姻状态，较大的原发肿瘤（T4分期），以及存在肺外转移（包括脑、骨、肝转移）与早期死亡风险显著增高相关。而ER阳性、PR阳性，以及接受原发肿瘤手术或化疗，则与更长的生存期显著相关。放疗在本分析中未显示出与生存期的显著相关性。
多因素Cox回归分析进一步确认，T4分期、存在脑转移或肝转移、ER阳性、PR阳性、接受手术和接受化疗，是影响HER2 + BC-LM患者预后的独立因素。基于这些重要因素，研究团队构建了用于预测患者6个月、1年及2年OS的预后列线图模型。
预测HER2 + BC-LM患者预后的列线图的校准和验证
为评估列线图的预测准确性，研究同时在训练和验证队列中计算了C-index并绘制了校准曲线。在训练队列中，模型的C-index达到0.813（95% CI 0.789–0.837）；在验证队列中，C-index为0.787（95% CI 0.752–0.822）。两个队列在6个月、1年及2年时的校准曲线均显示，模型预测的生存概率与实际观察结果具有良好的一致性，证明了该模型可靠的预测能力和临床适用性。
初诊时HER2 + BC-LM患者治疗方法的生存分析
生存曲线分析直观展示了不同治疗对患者预后的影响。结果显示，接受原发肿瘤手术的患者中位生存时间超过40个月，而未手术组仅为18.5个月；接受化疗的患者中位生存时间超过40个月，而未化疗组仅为6.5个月。两组差异均具有统计学意义。然而，接受放疗与未接受放疗的患者在中位总生存期上未见显著差异（38个月 vs. 33个月）。
研究结论与讨论
本研究成功构建并验证了一个用于预测HER2 + BC-LM患者OS的列线图模型。模型识别出多个独立的预后因素：不良因素包括较大的原发肿瘤（T4分期）和存在肺外转移（尤其是脑和肝转移）；保护性因素包括ER/PR阳性、接受原发肿瘤手术和接受化疗。值得注意的是，婚姻状态在单因素分析中显示与预后相关，可能与社会经济支持、心理状态和就医行为有关，但在多因素模型中并非独立预后因子，因此仅作为辅助描述变量纳入模型。同样，骨转移也未在多因素分析中显示出独立的预后价值。
模型具有较高的预测准确性（C-index > 0.78），校准曲线拟合良好，表明其能有效对患者进行风险分层。这一模型的价值在于，它首次专门针对HER2 + BC-LM这一预后极差的亚群，整合了人口学、病理学和关键治疗信息，弥补了现有AJCC分期系统的不足。它能够帮助临床医生更准确地评估患者的个体生存风险，从而为制定更积极的局部手术联合系统化疗等治疗策略提供依据，或为高风险患者提前规划姑息和支持治疗。
当然，研究也存在局限性。作为一项回顾性研究，不可避免地存在选择偏倚。例如，生存分析中手术和化疗带来的巨大生存获益差异，很可能反映了治疗选择偏倚——即身体状况更好、预后本身更佳的患者更可能接受这些治疗，而非治疗本身的因果效应。此外，SEER数据库缺乏一些可能影响预后的关键病理细节（如Ki-67指数、p53表达等）和更详细的治疗方案信息（如靶向药物使用、具体化疗方案和时机）。未来的研究需要在前瞻性设计中进一步验证该模型，并探索纳入更多生物标志物以优化预测效能。
尽管如此，这项基于大规模真实世界数据的研究，为改善HER2阳性乳腺癌肺转移这一临床难题的管理迈出了重要一步。它所提供的预测工具，有望使临床决策从“一刀切”走向“个体化”，最终惠及患者。该论文已发表在《Breast Cancer》期刊上。
