《Breast Cancer》：Cost-effectiveness analysis of the Oncotype DX Breast Recurrence Score? test among node-negative early breast cancer patients in Japan
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本文针对日本临床实践中，淋巴结阴性(N0)、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)早期乳腺癌患者辅助化疗决策存在不确定性、可能导致化疗过度或不足的问题，开展了Oncotype DX? 21基因复发评分(RS?)检测对比临床病理风险评估的成本效益分析。研究发现，使用该检测指导治疗决策具有“优势”(dominant)，即在降低总体医疗成本(-￥649,596)的同时，为患者带来更多的质量调整生命年(QALYs, 0.207)。这主要得益于远处复发率降低带来的成本节约(-￥1,007,177)。研究表明，在日本应用Oncotype DX检测可改善患者结局并节约医疗成本。
在日本，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中约69%的病例属于激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)亚型。对于早期、淋巴结阴性(N0)的此类患者，手术后的标准辅助治疗是内分泌治疗或化疗联合内分泌治疗(简称化疗内分泌治疗)，旨在预防复发。然而，一个长期困扰医生和患者的难题是：并非所有患者都能从化疗中同等获益。传统上，医生主要依据临床病理因素(如肿瘤大小、分级、年龄等)来评估风险并决定是否加用化疗，但这种方法无法精准预测化疗的实际益处，常常导致两种令人遗憾的局面：一些本不需要化疗的患者承受了不必要的药物毒副作用和经济负担(化疗过度)，而另一些本应通过化疗显著降低复发风险的患者却错失了治疗机会(化疗不足)。
为了破解这一临床决策困境，一项名为Oncotype DX Breast Recurrence Score?(复发评分)的21基因表达检测应运而生。它通过对肿瘤组织中的21个基因进行检测，计算出一个复发评分(Recurrence Score?, RS?)。这个评分的神奇之处在于，它不仅能够预测癌症远处复发的风险(预后价值)，更重要的是，它是目前唯一经过随机对照试验验证、能够预测患者能否从辅助化疗中获益的多基因检测(预测价值)。尽管该检测已被纳入包括日本在内的国际多部临床指南并获得医保报销，但其在日本医疗体系中的经济价值究竟如何？与传统的临床病理评估相比，使用这项价格不菲的检测来指导治疗，究竟是增加还是节约了社会的总体医疗开支？能否在改善患者生存质量的同时，实现医疗资源的优化配置？这正是本研究旨在回答的核心问题。相关研究成果已发表于《Breast Cancer》期刊。
本研究主要采用了卫生经济学评价中经典的决策树-马尔可夫模型联合分析方法。首先，通过决策树模拟患者根据Oncotype DX检测的RS结果（分为低、中、高三类，其中中危组进一步细分为11-15、16-20、21-25三个亚组）或临床病理风险评估结果，被分配接受不同辅助治疗（单纯内分泌治疗或化疗内分泌治疗）的过程。决策树阶段的患者分布和临床风险定义主要来源于关键的TAILORx临床试验数据。随后，患者进入马尔可夫模型，该模型以6个月为一个周期，模拟患者终身可能经历的健康状态转移，包括无复发生存、发生远处复发、出现化疗相关长期不良反应（急性髓系白血病AML和充血性心力衰竭CHF）以及死亡，并累计各状态下的医疗成本和健康产出（以质量调整生命年QALYs衡量）。关键的临床输入参数，如不同RS分组的远处复发概率，来源于TAILORx和NSABP B-20研究。为了贴合日本临床实践，研究团队在2024年进行了一项临床专家调查，用以确定当前日本医生根据RS结果和临床风险分配化疗方案的实际比例，以及常用的化疗/内分泌治疗方案、不良反应处理模式和晚期乳腺癌治疗成本。所有药品、医疗器械和医疗服务成本均依据日本厚生劳动省(MHLW)2024年的官方定价标准。分析从日本公共卫生支付方视角出发，成本和健康产出均按每年2%进行折现，并将结果与日本公认的成本效益阈值（500万日元/QALY）进行比较。此外，研究还进行了广泛的确定性敏感性分析、概率敏感性分析和情境分析以检验结果的稳健性，并基于日本癌症发病率数据开展了预算影响分析。
研究结果
Oncotype DX检测具有“优势”，即更优效且更省钱
在总体N0 HR+/HER2-早期乳腺癌人群中，与临床病理风险评估相比，使用Oncotype DX检测指导治疗是一种“优势”策略。具体表现为：在患者终身时间内，平均每位患者可多获得0.207个QALYs，同时节省649,596日元的医疗成本。成本节约主要来自于远处复发相关成本的大幅降低（节省1,007,177日元）。
在所有亚组中均显示为“优势”或符合成本效益
亚组分析显示，除“年龄≤50岁且临床高危”这一亚组外（其增量成本效益比ICER为66,807日元/QALY，远低于成本效益阈值，属于“符合成本效益”），Oncotype DX检测在所有其他亚组（按年龄和临床风险划分）中均表现为“优势”。
检测改变了治疗分配模式，实现精准“加减法”
分析揭示了检测如何优化治疗分配：在总体人群中，使用临床病理风险评估时，有23.8%的患者被建议接受化疗；而使用Oncotype DX检测后，这一比例降至15.7%。更关键的变化在于治疗的精准性：检测使得更多高分值(RS≥26)的患者接受了化疗（检测组12.4% vs. 临床评估组3.3%），从而通过化疗显著降低了这部分高危患者的远处复发风险；同时，让更多低分值和中等分值(RS≤25)的患者避免了不必要的化疗（检测组96.7%接受单纯内分泌治疗 vs. 临床评估组79.5%），使他们免受化疗相关的短期和长期不良反应之苦。这种“该加的加，该减的减”的模式，是产生临床获益和成本节约的核心机制。
分析结果稳健可靠
确定性敏感性分析显示，尽管模型结果对“高分值RS患者接受化疗内分泌治疗的远处复发相对风险”等参数较为敏感，但Oncotype DX检测在所有测试参数范围内均保持“优势”。概率敏感性分析中，96%的模拟结果支持“优势”结论，99%的模拟结果支持其在日本阈值下具有成本效益。多种情境分析（包括改变RS分布、化疗分配概率、复发概率假设等）均未改变“检测具有优势”的基本结论。
预算影响分析显示长期可节省医疗开支
预算影响分析基于日本2022年预计年度新发符合条件患者数（45,760人）。模型显示，如果所有符合条件的患者均使用Oncotype DX检测指导治疗（未来情景），相比于全部使用临床病理风险评估（当前情景），在考虑患者终身医疗成本时，可为医保支付方节省约433.98亿日元。虽然实施检测的第一年会导致预算增加，但从第二年起年度净预算影响转为负值（即节约），从第六年开始累计总预算影响也转为负值，并且这种节约效应在整个分析周期内持续增长。
研究结论与意义
本研究的核心结论是：在日本，对于N0 HR+/HER2-早期乳腺癌患者，使用Oncotype DX Breast Recurrence Score?检测来指导辅助治疗决策，与仅依靠临床病理风险评估相比，能够在改善患者健康结局（获得更多QALYs）的同时，降低整体医疗成本，即具有经济学意义上的“优势”。这一结论在几乎所有患者亚组中均成立，并且经过广泛的敏感性分析验证，结果稳健可靠。
其重要意义体现在以下几个方面：首先，在临床价值上，该研究为Oncotype DX检测在日本的应用提供了基于最新临床证据（如TAILORx试验）和真实世界临床实践的成本效益证据，强有力地支持了该检测在精准医学时代的应用价值——它通过区分化疗获益人群，优化了治疗分配，最终实现了减少复发和避免不必要的化疗毒副作用双重目标。其次，在卫生经济学和政策层面，研究表明，尽管基因检测本身会增加初始费用，但通过避免不必要的化疗和更为关键的、大幅降低昂贵的晚期癌症治疗费用，能够为医疗保障系统带来长期的净成本节约。这为日本医保支付方持续报销并推广该检测提供了坚实的决策依据。最后，在方法论上，本研究通过结合国际最高级别的临床证据、本土化的临床实践调研数据以及官方的成本数据，建立了一个贴合日本国情的高质量卫生经济学模型，其分析框架和结果为未来其他类似诊疗技术或药物的经济性评价提供了参考。
本研究也与之前在美国、英国开展的同类型研究结论一致，进一步验证了Oncotype DX检测在不同医疗体系下均能产生经济价值的普遍性。尽管研究存在一些局限性，例如部分数据来源于非日本人群的临床试验，以及化疗分配比例依赖于专家调查而非大规模现实世界数据，但通过详尽的场景分析，这些不确定性并未动摇研究的基本结论。总体而言，这项研究证实，在日本早期乳腺癌的诊疗路径中整合Oncotype DX检测，是一项能够实现患者健康获益与医疗系统控费“双赢”的优选策略。
