tRNA修饰基因与乳腺癌的基因组不稳定、增殖过程以及不良预后相关

《Breast Cancer》：tRNA modification genes are associated with genomic instability, proliferative programs, and poor prognosis in breast cancer

tRNA延伸阶段修饰通过调控基因组稳定性、增殖及免疫逃逸影响癌症生物学行为，73个相关基因在33种TCGA癌症中显示预后相关性，其中HER2阳性及Luminal A乳腺癌中FTSJ1、TRMT2B、ELP1与ZNF518A、PPARGC1A形成调控网络，提示其为乳腺癌治疗新靶点。

　　

摘要

转移RNA（tRNA）的修饰在癌症生物学中增加了转录后基因调控的层次。尽管翻译起始和终止过程已得到广泛研究，但tRNA修饰在翻译延伸阶段的作用仍大多未被探索。这些化学变化，尤其是在反密码子环区域，能够增强密码子-反密码子的配对精度和翻译的准确性，但它们对癌症（尤其是乳腺癌）的影响尚不明确。我们通过整合转录组学和蛋白质组学数据，分析了33种TCGA癌症类型及乳腺癌亚型中的73个与tRNA修饰相关的基因。这些基因在许多癌症中属于预后不良的标志物，在HER2阳性和Luminal A型乳腺癌中表现出显著关联。tRNA修饰活性与基因组不稳定性和增殖途径呈正相关，而与免疫相关途径呈负相关，这种模式在ER阳性和Luminal型乳腺癌中最为明显。蛋白质组学分析证实了大多数基因的RNA-蛋白质一致性，且较高的蛋白质修饰评分与干细胞特性增强和染色体不稳定相关。三个基因FTSJ1、TRMT2B和ELP1具有重要的预后意义，它们分别影响染色质调节因子ZNF518A和免疫相关因子PPARGC1A。我们的研究结果表明，tRNA在蛋白质合成延伸阶段的修饰并非被动过程，而是积极地参与了癌症生物学机制。这些变化可能促进肿瘤生长、破坏基因组稳定性，并帮助恶性细胞逃避免疫系统的检测。综上所述，这些发现强调了tRNA修饰作为新治疗策略的有希望的目标，尤其是在治疗选择仍然有限的侵袭性乳腺癌亚型中。