《Cancer Immunology, Immunotherapy》：First-line ipilimumab plus nivolumab in advanced merkel cell carcinoma: a meta-analysis of prospective trials and real-world validation cohort
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本文针对晚期默克尔细胞癌（MCC）一线免疫检查点抑制剂联合治疗（伊匹单抗+纳武单抗）与单药治疗的有效性对比尚存争议的问题，进行了系统性回顾与荟萃分析。研究结果显示，联合治疗的客观缓解率显著高于单药治疗，并通过真实世界队列验证了其高应答率。这一发现为MCC一线治疗方案的选择提供了有力的循证医学证据。
默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma， MCC）是一种侵袭性强、易转移的神经内分泌皮肤癌。对于晚期MCC患者，以抗程序性死亡-1（PD-1）受体或其配体（PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint blockade， ICB）已成为一线标准治疗。然而，临床上存在一个关键的“选择困境”：是使用抗PD-(L)1单药治疗，还是采用抗PD-1联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）的双重免疫疗法？前者毒性相对可控，但应答率约在40%-60%；后者在多种ICB敏感的肿瘤类型中显示出更高的疗效，但也伴随着显著增加的毒性风险。更令人困惑的是，在MCC领域，两项评估伊匹单抗（ipilimumab， IPI）联合纳武单抗（nivolumab， NIVO）作为一线治疗的独立研究得出了差异巨大的结果：一项研究报道了令人震惊的100%客观缓解率（ORR），而另一项研究则观察到了约60%的ORR，与单药治疗预期相近。由于缺乏头对头的随机对照试验，临床医生在选择一线方案时，只能依赖这些不一致的非随机研究数据。为了解决这一争议，并为临床决策提供更可靠的依据，研究人员开展了一项系统性回顾与荟萃分析，旨在综合现有证据，比较IPI+NIVO联合方案与ICB单药疗法在晚期MCC一线治疗中的疗效。本研究的结果已发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊上。
为了回答上述问题，研究团队主要采用了两种研究方法。第一是荟萃分析（Meta-analysis）：系统检索了截至2025年4月1日前的医学文献数据库及主要肿瘤学会议摘要，筛选出前瞻性评估晚期MCC一线ICB治疗（包括单药或IPI+NIVO联合）并报告了客观缓解率（ORR）的研究。使用固定效应模型计算了不同治疗组的汇总ORR，并通过卡方检验比较了组间差异。第二是真实世界验证队列（Real-world validation cohort）：回顾性分析了在单一转诊中心接受一线IPI+NIVO联合治疗（非临床试验方案内）的晚期MCC患者的病历，评估其肿瘤反应、无进展生存期（PFS）及不良事件。
结果
荟萃分析
研究共纳入5项一线治疗试验的报告。分析显示，IPI+NIVO联合治疗的汇总ORR为81.0%，显著高于所有抗PD-(L)1单药治疗的汇总ORR（49.6%， p= 0.0001）以及仅限于抗PD-1单药治疗的汇总ORR（57.0%， p= 0.0043）。不过，两项IPI+NIVO研究之间存在高度的异质性（I2= 91.2%），反映出这两项原始研究结果的巨大差异。
真实世界验证队列
研究团队在其机构中确认了8例接受一线IPI+NIVO治疗的晚期MCC患者。结果显示，7例患者（87.5%）达到了客观缓解，其中2例为影像学完全缓解，5例为部分缓解。在长达22.4个月的中位随访期间，所有7例有反应的患者在其最后一次评估时均未出现疾病进展。然而，联合疗法的毒性不容忽视。8例患者中有3例（37.5%）出现了3级或更高级别的免疫相关不良事件（irAEs），包括结肠炎和肺炎。几乎所有患者（87.5%）都经历了至少低级别的irAEs。其中一例患者在治疗相关的3级结肠炎管理期间，因并发医源性并发症不幸死亡，突显了联合疗法严重毒性的潜在风险。
讨论与结论
本研究通过荟萃分析和真实世界数据验证，评估了IPI+NIVO作为晚期MCC一线治疗的潜力。核心结论是：基于现有前瞻性试验数据的汇总分析，IPI+NIVO联合疗法相较于ICB单药治疗，能显著提高客观缓解率，达到约80%。这一发现在单中心的真实世界患者队列中得到了印证（ORR为87.5%），并且缓解表现出良好的持久性。
从生物学角度看，这一结果符合预期。IPI+NIVO联合疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌等其他免疫治疗敏感的癌种中已显示出优于单药治疗的疗效。更重要的是，在MCC中，IPI+NIVO对于抗PD-1治疗失败的患者已显示出明确的挽救治疗活性，这直接证明了联合疗法在该疾病中具有超越单药治疗的更强效力。
尽管如此，研究也指出了几个关键考量。首先，客观缓解率只是一个替代终点，其与生存获益（如总生存期）的相关性尚未在MCC中得到随机试验证实。即使在有长期随机数据的黑色素瘤领域，关于初始联合治疗是否比单药治疗更能改善生存，若挽救治疗可用，仍存争议。其次，联合疗法带来的更高毒性代价是明确的，本研究中的死亡病例警示了这种毒性并非总是“可管理的”。
该研究也存在局限性，主要包括可供荟萃分析的前瞻性一线联合治疗数据稀少（仅两项试验），且两者结果异质性极高，使得疗效提升的确切幅度存在一定不确定性。此外，真实世界队列样本量小、来自单中心、患者均为男性且存在一定的临床异质性（如既往化疗史、免疫抑制状态）。
综上所述，这项研究为临床实践提供了重要参考。虽然需要更多前瞻性数据（尤其是随机对照试验）来最终确立联合检查点抑制剂在晚期MCC一线治疗中的地位，但现有证据强烈提示，IPI+NIVO联合方案能带来比单药治疗更高的疾病缓解率，这对于疾病负荷高、症状明显或快速进展的高危患者可能具有重要的临床价值。最终，选择联合疗法还是单药疗法，需要临床医生在明确的缓解率获益、未知的生存获益以及更高的治疗毒性之间进行审慎权衡。
