《Cancer and Metastasis Reviews》：Shaping death: how the microbiome regulates tumour cell demise and therapy response
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这篇综述深入探讨了微生物组与肿瘤细胞死亡途径之间错综复杂的双向互作。文章系统梳理了微生物及其代谢物（如NAD+、色氨酸衍生物）如何调控细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等多种程序性细胞死亡（RCD），从而影响肿瘤微环境（TME）塑造、免疫应答及抗癌治疗效果，为发展精准的微生物组导向型癌症疗法提供了新视角。
引言
细胞死亡是维持组织稳态、塑造肿瘤微环境（TME）的基本过程。癌细胞通常通过逃避或重编程细胞死亡通路来获得恶性表型及治疗抵抗。另一方面，非恶性细胞的死亡则显著影响着抗癌治疗的副作用，如粘膜炎或肠炎的发生。新证据表明，肿瘤和肠道微生物组是这些过程的关键调控者。反过来，细胞死亡通过改变营养景观和免疫信号重塑了微生物生态系统。尽管细胞死亡和微生物组在癌症研究中均已得到广泛探索，但二者的交汇点仍研究不足。
1.1 程序性细胞死亡通路概述
程序性细胞死亡可分为三大类：自杀、破坏和谋杀。自杀是指细胞响应特定信号而启动的死亡，如细胞凋亡、焦亡或坏死性凋亡。破坏是指维持正常细胞功能所必需的活跃分子过程失效导致的死亡，如铁死亡、铜死亡、parthanatos或与自噬相关的细胞死亡。谋杀则指由其他专门负责杀伤的细胞（如细胞毒性淋巴细胞）引发的死亡。
1.2 细胞自杀
最著名的细胞自杀形式是细胞凋亡，主要由caspase激活驱动，包括由Bcl-2家族蛋白调控的线粒体外膜通透化（MOMP）介导的内在通路，以及由死亡受体触发的外在通路。细胞凋亡伴随着细胞核固缩、DNA片段化和膜起泡，最终形成被吞噬细胞清除的凋亡小体。
坏死性凋亡主要由死亡受体（如TNFR1）启动，涉及RIPK1与RIPK3形成坏死小体，后者磷酸化MLKL，导致其寡聚化并破坏质膜完整性，引发细胞肿胀和裂解，同时释放损伤相关分子模式（DAMPs）刺激免疫反应。
焦亡通常由细胞内模式识别受体（PRRs）检测到病原微生物或危险信号后启动，导致炎症小体形成并激活caspase-1。活化的caspase-1切割gasdermin D（GSDMD），其N端片段在质膜上成孔，最终导致细胞裂解并释放炎性细胞因子IL-1β和IL-18。
NETosis是中性粒细胞的一种程序性死亡方式，通过释放由染色质和组蛋白构成的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来捕获和杀灭病原体。在癌症中，NETs可通过形成物理屏障保护癌细胞，并促进肿瘤细胞迁移和侵袭。
1.3 细胞破坏
铁死亡是由细胞膜上多不饱和脂肪酸（PUFAs）发生铁依赖性的脂质过氧化驱动，其核心防御机制是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）利用谷胱甘肽（GSH）还原脂质氢过氧化物。癌细胞由于快速增殖、铁代谢异常、活性氧（ROS）水平高，对铁死亡敏感，但也通过上调GPX4等机制抵抗。微生物可通过分泌铁载体（如铜绿假单胞菌的pyoverdine）螯合铁限制铁死亡，或通过代谢物（如3-羟基苯乙酸）上调GPX4来抑制铁死亡。相反，某些有害菌（如侵袭性大肠杆菌）则通过降低GPX4和铁蛋白水平来促进铁死亡。
Parthanatos主要由DNA损伤过度激活聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）引发，导致细胞内NAD+和ATP耗竭，以及PAR聚合物积累，进而诱导线粒体释放凋亡诱导因子（AIF）入核，引起caspase非依赖性的DNA断裂。某些细菌（如幽门螺杆菌、大肠杆菌）产生的基因毒素可诱导DNA损伤，驱动PARP1过度激活，促进parthanatos。
铜死亡是由过量铜离子在线粒体内积累，与三羧酸循环中硫辛酰化组分直接结合，导致蛋白质聚集和蛋白毒性应激引发的死亡。依赖氧化磷酸化的高线粒体活性细胞对此尤为敏感。
1.4 自噬在细胞保护与死亡之间
自噬是高度保守的分解代谢过程，通过溶酶体途径降解和回收细胞质成分以维持稳态。ULK1复合物启动自噬，III类PI3K复合物I（含Beclin 1）促进吞噬泡形成，ATG蛋白系统与LC3/GABARAP家族成员驱动膜延伸与闭合，形成自噬体，最终与溶酶体融合降解内容物。
微生物可调控癌细胞自噬，影响肿瘤进展和治疗抵抗。例如，具核梭杆菌通过上调自噬相关蛋白（ULK1、ATG7、LC3、Beclin1）促进结直肠癌和食道癌的化疗抵抗；而鼠伤寒沙门菌株可触发自噬作为宿主防御机制，抑制自噬反而能增强细菌介导的癌细胞杀伤。
线粒体自噬是选择性清除受损线粒体的自噬形式，主要通过PINK1/Parkin通路或受体（如BNIP3、NIX、FUNDC1）介导。尽管自噬主要是促生存机制，但过度或失调的自噬可导致自噬性细胞死亡，并与铁死亡（通过铁蛋白自噬释放Fe2+）、凋亡等存在广泛交互对话。
1.5 细胞死亡的十字路口
细胞死亡通路并非孤立，而是形成一个动态网络，允许细胞根据上下文在不同死亡程序间切换。例如，caspase-8通常抑制坏死性凋亡，当其被抑制时，细胞可能转向坏死性凋亡。凋亡与焦亡也相互关联：当凋亡被阻断时，caspase-1可触发焦亡；而在GSDMD缺失的细胞中，caspase-1可通过BID/caspase-9/caspase-3轴诱导凋亡。
PANoptosis是新近提出的概念，整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡的特征，由ZBP1等感应器在感知病原感染或代谢压力（如NAD+耗竭）时组装PANoptosome触发。
p53、ROS、NAD+等分子处于细胞死亡网络的核心。p53不仅能诱导凋亡，还能通过抑制SLC7A11促进铁死亡，并参与调控坏死性凋亡、自噬和铜死亡。微生物组能深刻影响这些枢纽分子。例如，产colibactin的pks+大肠杆菌通过诱导衰老相关分泌表型和增加p53突变促进癌症进展；而益生菌（如鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌）则能上调p53和BAX表达，促进癌细胞凋亡。
2 NAD+–微生物组轴在细胞死亡调控中的作用
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是连接能量代谢、DNA修复和氧化还原平衡的关键代谢物。其可用性直接影响多种程序性细胞死亡形式。
在凋亡中，NAD+依赖性去乙酰酶SIRT1通过去乙酰化p53、FOXO等蛋白抑制促凋亡基因表达。NAD+前体（如烟酸、烟酰胺）能提供细胞保护。在自噬中，SIRT1通过去乙酰化Atg蛋白、Beclin-1等调控自噬流。严重DNA损伤会过度激活PARP-1，快速耗尽NAD+和ATP，导致parthanatos等死亡。补充NAD+可以逆转这些效应。在氧化应激下，NAD+动态决定了细胞死亡模式：轻度应激时，NAMPT介导的补救途径能恢复NAD+，支持ATP依赖性凋亡；严重应激则损害NAD+恢复，促使细胞转向坏死。
NAD+可通过从头合成（大尿酸途径）和补救途径再生。宿主和肠道微生物组共同构成了NAD+代谢的共生循环。宿主来源的烟酰胺（NAM）进入肠道支持微生物NAD+合成，而微生物将其转化为烟酸（NA），宿主肠道组织吸收后通过Preiss-Handler途径再生NAD+。微生物对前体的转化对于维持循环NA水平和宿主代谢灵活性至关重要。
在癌症中，快速增殖的细胞对NAD+的需求旺盛。NAMPT在许多癌症中过表达，与不良预后和化疗抵抗相关。抑制NAMPT可耗尽NAD+，诱导癌细胞死亡。然而，微生物（如肠道菌、支原体）表达的烟酰胺酶（PncA）能将NAM转化为NA，从而绕过被抑制的NAMPT，通过Preiss-Handler途径再生NAD+，导致对NAMPT抑制剂的耐药。使用抗生素减少相关微生物可能克服这种耐药性。
3 色氨酸代谢物与细胞死亡调控
色氨酸（Trp）是必需氨基酸，其代谢是塑造肿瘤微环境中细胞死亡的关键因素。癌细胞常通过高活性的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）消耗Trp，将其导入大尿酸途径以支持免疫逃逸。大尿酸途径的过度活跃会升高大尿酸/色氨酸比率，这是免疫抑制和不良预后的标志，因为高水平的大尿酸会促进肿瘤免疫逃逸并导致T细胞凋亡。Trp剥夺本身也可直接抑制T细胞增殖并导致某些细胞死亡。
Trp短缺还会重塑微生物组，因为许多共生肠道细菌是Trp营养缺陷型，依赖外部供应。Trp的可用性影响这些细菌的生长及其有益代谢物（如丁酸盐）的产生。
肠道微生物也能将Trp转化为多种活性代谢物，如吲哚及其衍生物。这些微生物来源的吲哚化合物可通过激活芳烃受体（AhR）等途径，调节肠道屏障功能、免疫反应和炎症，进而间接影响肿瘤微环境和细胞死亡决策。因此，宿主与微生物在Trp代谢上的相互作用，共同构成了一个调控肿瘤进展和治疗应答的复杂网络。
