《Cancer and Metastasis Reviews》：Peritoneal carcinomatosis in metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: review of the literature
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本综述聚焦于非小细胞肺癌(NSCLC)中一种日益被识别但罕见的并发症——腹膜转移(PC)。文章系统回顾了其发病率、可能的转移机制（如血行/淋巴扩散）、诊断挑战（CT/FDG-PET/CT成像，腹水细胞学）及治疗策略（以全身治疗为核心，靶向/免疫治疗为新兴方向）。全文强调，尽管免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂延长了生存期，但PC预后仍差，亟需在预防、早期诊断和优化管理方面取得进展。
引言
肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%。传统上，NSCLC倾向于转移至脑、骨、肾上腺和肝脏。然而，随着免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等新型治疗手段的出现和应用，患者的生存期得以延长，一些非典型转移部位的发病率随之增加，腹膜转移(PC)便是其中之一。腹膜转移通常被视为腹腔内原发肿瘤（如卵巢癌、结直肠癌、胃癌）的播散形式，其在原发于胸腔的NSCLC中发生，历史上被认为极为罕见。临床影像学数据显示其发生率约为1-2%，但尸检研究显示，死于NSCLC的患者中约有5%存在腹膜受累。肺腺癌是最常导致腹膜转移的组织学亚型。其发生机制尚不完全清楚，可能包括通过体循环的血行播散、经膈肌通道的淋巴扩散，或较少见的由侵入性操作（如胸腔穿刺）促进的经体腔种植。
发病机制
NSCLC发生腹膜转移的机制仍知之甚少，被认为是多因素的。最可能的途径是血行播散，肿瘤栓子通过肠系膜或大网膜血管种植于腹膜。淋巴播散也可能起作用，特别是在纵隔或腹膜后淋巴结广泛受累、破坏淋巴引流并促进腹膜逆行扩散的情况下。另一种假说涉及恶性细胞通过膈肌淋巴孔跨膈肌迁移，但这在肺部恶性肿瘤中的相关性尚属推测。从分子和病理亚型看，肺腺癌，尤其是微乳头状或实体型亚型，显示出更强的侵袭性和肺外扩散倾向。上皮-间质转化(EMT)这一肿瘤细胞侵袭和转移的关键过程，被认为通过增加细胞运动能力和从原发肿瘤脱离，从而促进了腹膜播散。此外，整合素、基质金属蛋白酶和趋化因子信号在促进肿瘤细胞在腹膜微环境中粘附和存活的作用也受到关注。特定的致癌驱动基因可能影响转移行为，例如，携带表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC患者中，已有孤立性腹膜转移的报道。有限的基因组学分析表明，与PC相关的NSCLC中常见TP53、KRAS、STK11等基因突变，其中TP53是最常受影响的基因。值得注意的是，腹膜转移可能代表了NSCLC中一种独特的转移表型，尤其是在接受系统治疗后生存期延长或具有特定致癌驱动因素的患者中。
临床表现与诊断
腹膜转移的临床症状常常隐匿且非特异，包括恶心、呕吐、厌食、体重减轻、疲劳、腹部不适或腹胀，严重时可出现明显的腹水。这些症状易被误认为是治疗相关副作用或其他胃肠道疾病，导致诊断延迟。当出现腹水时，临床诊断是首要的。影像学检查是重要的辅助手段。对比增强计算机断层扫描(CT)是一线影像学检查，可显示腹膜增厚、结节状、大网膜饼状增厚或腹水等间接征象，但其对早期或小体积腹膜疾病的敏感性有限。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(FDG-PET/CT)可通过识别高代谢的腹膜病变来提高诊断准确性，特别是在无明显广泛性疾病或出现不明原因腹部症状的患者中。诊断性腹腔穿刺术并行腹水细胞学分析可以支持诊断，但其敏感性因肿瘤负荷和是否存在黏液产生性肿瘤而异，通常在50-70%之间。从诊断角度看，免疫组织化学(IHC)在确认腹膜病变的肺起源方面发挥了核心作用。肺源性标志物如甲状腺转录因子-1(TTF-1)和细胞角蛋白7(CK7)通常呈阳性表达，而胃肠道谱系标志物如CK20和尾型同源盒转录因子2(CDX2)则为阴性。最近，分子检测已成功应用于腹水来源的标本（如细胞块、细胞离心涂片）。在一些报告中，新一代测序(NGS)能够检测到可操作的基因改变（如EGFR、BRAF、NTRK），既支持了诊断溯源，也为个体化治疗选择提供了依据。当细胞学结果不明确时，腹腔镜腹膜活检是金标准，可以直接观察、靶向取样并进行组织病理学确认。及时识别NSCLC中的PC至关重要，因为它对分期、治疗计划和预后分层具有重要影响。
预后与治疗
腹膜转移通常预示着不良的预后，历史队列研究显示中位生存期仅为3至6个月。不良的体能状态(PS)、恶性腹水的存在以及广泛的腹膜肿瘤负荷是总体生存率降低的最强预测因素。同时存在的肝转移等多处肺外转移也会进一步恶化预后。从分子角度看，携带可操作致癌驱动基因（如EGFR突变、ALK重排）的患者，由于有有效的靶向治疗可用，可能获得相对较好的结局。此外，低白蛋白血症、高中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)等全身炎症和营养不良的实验室标志物也与较差的生存率相关。目前，对于NSCLC腹膜转移的治疗尚无共识标准，全身治疗是管理的基石。对于缺乏可操作基因组靶点且PS尚可的患者，化疗仍是一线选择，常用铂类双药方案（如卡铂联合培美曲塞），有时会与免疫检查点阻断剂（如帕博利珠单抗）或抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）联用。然而，由于药物腹膜渗透性差以及疾病总体侵袭性强，其反应率往往不理想。对于携带EGFR突变或ALK重排等可操作突变的患者，靶向治疗（如奥希替尼、阿来替尼）即使在伴有腹膜受累的情况下也显示出疗效，能够改善疾病控制和缓解症状。同样，免疫检查点抑制剂(ICI)，如抗程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)药物，也可能提供临床获益，特别是在PD-L1高表达的患者中，但针对PC亚组的具体数据有限。值得注意的是，有回顾性分析表明，无论治疗线数或PD-L1状态如何，胸膜或腹膜受累都与单独免疫治疗的疗效降低相关。支持性护理措施，包括针对症状性腹水的腹腔穿刺术和营养支持，在改善生活质量方面起着关键作用。实验性治疗策略，如腹腔内免疫治疗和腹腔热灌注化疗(HIPEC)，已被提出，但在胸部肿瘤学中仍处于研究阶段。鉴于PC在NSCLC中的不良预后，治疗决策应个体化，需综合考虑分子谱、总体疾病负荷、症状以及患者意愿。
讨论与结论
尽管罕见，但NSCLC中的腹膜转移代表了一个侵袭性的疾病亚群。影像学、分子检测和多学科评估有助于早期诊断。靶向治疗和免疫治疗开辟了新的治疗途径，但总体预后仍然很差。目前，腹腔内化疗仍属试验性，并非NSCLC的标准治疗。PC的发病机制尚未完全阐明，其与恶性胸腔积液之间存在显著关联，暗示了可能的浆膜腔沟通扩散途径，但大多数PC病例并无胸膜疾病。未来的临床研究对于加深对肿瘤生物学的理解至关重要，可能有助于识别高危患者、制定量身定制的干预措施，从而改善这一独特患者群体的预后。
