《Cellular Oncology》：Pan-cancer analysis of cholesterol metabolism reveals the uptake as a modulator of tumor immune features and of the KRAS pathway
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本研究通过对26种癌症类型的转录组数据进行整合分析，系统评估了胆固醇代谢的五条关键通路（生物合成、摄取、存储、外排和分解）。研究发现，胆固醇代谢失调在肿瘤中高度异质性，其中胆固醇摄取通路是跨肿瘤类型改变最一致的通路。高胆固醇摄取与肿瘤侵袭性、不良患者生存率正相关，并与炎症通路、免疫微环境特征（如Treg、细胞毒性及CD4+T细胞增多）以及KRAS信号通路增强相关。这些发现揭示胆固醇摄取是肿瘤进展的保守驱动因素，有望成为协同免疫治疗和KRAS抑制的新型治疗靶点。
在肿瘤发生与发展过程中，细胞代谢会发生广泛的重编程，以满足其快速增殖和生存的需求。胆固醇作为细胞膜的关键组分以及多种信号分子的前体，其代谢异常在肿瘤进展中的作用日益受到关注。过去的研究主要集中在胆固醇的生物合成通路上，例如他汀类药物通过抑制该通路展现出的抗癌潜力。然而，临床疗效并不一致，暗示可能存在更复杂、更具肿瘤特异性的胆固醇代谢重编程模式。目前，我们对于胆固醇代谢网络——包括生物合成、摄取、存储、外排和分解这五条相互关联的通路——在多种癌症类型中如何被系统性改变，以及它们如何共同影响肿瘤特征和免疫微环境，仍缺乏全面、跨癌种的深入认知。特别是，哪条通路在驱动肿瘤恶性表型中扮演更核心、更保守的角色？它与关键的致癌信号通路（如KRAS）以及肿瘤免疫“冷”“热”状态有何关联？为了回答这些关键问题，研究人员在《Cellular Oncology》上发表了一项泛癌研究。
本研究主要利用了TCGA和GTEx数据库中共计11,735个样本的RNA测序（RNA-Seq）数据。研究人员首先手工整理了代表胆固醇代谢五个关键过程的基因集。通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）为每个样本计算通路活性评分，并利用ConsensusTME和ESTIMATE算法评估肿瘤微环境中的免疫细胞组成和总体免疫/基质评分。通过生存分析、差异表达分析、基因集富集分析（GSEA）以及相关性分析等一系列生物信息学方法，系统探究了胆固醇代谢通路与患者预后、肿瘤相关信号通路、免疫特征以及KRAS突变状态之间的关联。
研究结果显示，胆固醇代谢失调在肿瘤中具有高度异质性，不同通路（生物合成、摄取、存储、外排、分解）在不同癌种中的改变方向和程度各不相同。
胆固醇摄取增加在不同肿瘤类型中具有保守性
在所有通路中，胆固醇摄取是上调最一致、跨肿瘤样本异质性最低的通路，其评分升高与肿瘤侵袭性和较差的总体生存率显著正相关。
胆固醇摄取与炎症性肿瘤微环境及免疫检查点表达相关
高胆固醇摄取与多种炎症通路（如补体系统、IL-6-JAK-STAT3信号）的激活密切相关。同时，它还与免疫微环境的特定改变相关，包括调节性T细胞（Tregs）、细胞毒性T细胞、CD4+T细胞、嗜酸性粒细胞和内皮细胞的比例升高，以及免疫检查点分子（如PD-1, CTLA-4等）的表达上调。
胆固醇摄取与KRAS信号通路存在正相关
高胆固醇摄取与KRAS信号通路评分升高显著相关。值得注意的是，KRAS突变在摄取高的肿瘤中更为频繁，且这类患者预后最差。然而，即使在没有KRAS突变的情况下，高摄取肿瘤的KRAS信号评分也高于低摄取的KRAS突变肿瘤，突出了胆固醇摄取在调节KRAS信号中的核心作用。
不同胆固醇通路对生存的影响各异
生存分析显示，较高的胆固醇分解和存储通路活性与较好的预后相关（风险比HR < 1），而较高的摄取通路活性则与死亡风险增加相关（HR > 1）。生物合成和外排通路与泛癌生存率没有显著关联。
在讨论与结论部分，本研究首次通过大规模的泛癌整合分析，系统揭示了胆固醇代谢重编程的复杂性和组织特异性。研究挑战了胆固醇生物合成普遍上调的传统观点，指出胆固醇摄取是更一致、更关键的改变。胆固醇摄取不仅是一个代谢适应过程，更是一个积极的驱动因素，通过塑造促炎症、免疫抑制的肿瘤微环境，并增强KRAS致癌信号，共同推动肿瘤进展和不良预后。这为理解胆固醇在肿瘤中的作用提供了新的视角。更重要的是，这些发现指出了新的治疗方向。针对胆固醇摄取（而非仅针对生物合成）可能是一种有前景的广谱抗癌策略。特别是，将胆固醇摄取抑制剂与现有的免疫检查点阻断疗法或KRAS靶向药物联合使用，有望产生协同效应，克服当前疗法的耐药性，为改善难治性癌症（尤其是KRAS突变型癌症）的治疗效果开辟了新路径。未来的研究需要借助单细胞技术和功能实验，进一步阐明胆固醇摄取在肿瘤细胞和免疫细胞中的具体作用机制，并验证其作为治疗靶点的临床潜力。
