《Cellular and Molecular Neurobiology》：Association Between miRNAs and the Diagnosis, Prognosis, and Recurrence of Patients with Meningioma: A Systematic Review
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本文系统评价了23项研究，分析了153种miRNA在脑膜瘤组织、血清及脑脊液中的表达谱。研究发现miR-21、miR-34a及miR-181家族与肿瘤分级和进展密切相关；miR-224-5p、miR-331-5p、miR-29c-3p和miR-219-5p与复发高度相关；循环miRNA如miR-497和miR-219展现了诊断潜力。通路富集分析揭示了在鞘脂、硫和脂肪酸代谢等通路中的显著富集。这些miRNA标志物为脑膜瘤的精准诊疗提供了新的分子依据，但未来仍需大型标准化研究加以验证。
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统原发性肿瘤，通常起源于脑膜上皮细胞，生长缓慢且多为良性。然而，其位置特殊，可引发严重的临床症状。世界卫生组织（WHO）根据组织学特征和生物学行为将其分为三级：1级（良性）、2级（非典型性）和3级（恶性）。其中，约80%的病例为1级，预后较好，而高级别脑膜瘤则更具侵袭性，复发风险更高。
微小RNA（miRNA）是一类短链非编码RNA，通过结合信使RNA（mRNA）靶标在转录后水平调控基因表达，在肿瘤的发生、发展、侵袭、凋亡及复发等关键生物学过程中扮演着重要角色。近年来，探索miRNA在脑膜瘤中的作用成为研究热点，旨在寻找可用于诊断、预后评估和复发监测的新型生物标志物。
方法
本项系统评价严格遵循Cochrane协作网和PRISMA指南进行。研究团队在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等数据库进行了全面检索，未设置语言限制。纳入标准为评估经组织学确诊的脑膜瘤患者肿瘤组织、血清或脑脊液中miRNA表达的队列研究和病例对照研究。使用纽卡斯尔-渥太华量表评估偏倚风险，并对反复出现的miRNA进行了生物信息学通路富集分析。
结果
研究概况
最终共纳入23项研究，涉及1615名参与者，其中1461人患有脑膜瘤（WHO 1-3级）。这些研究共评估了153种miRNA，其中90种表达上调，45种表达下调，18种无显著差异。
组织样本中的关键miRNA
在肿瘤组织样本中，研究最为广泛的miRNA是miR-21。多项研究描述其表达升高与组织学分级或肿瘤侵袭性相关。例如，有研究观察到miR-21在高级别肿瘤中表达增加，尽管并非所有研究都发现其在分级间或与复发相关的统计学显著差异。
一些miRNA显示出与肿瘤分级明确相关的表达模式。例如，miR-153-5p的表达随着肿瘤级别升高而显著降低，并与脑膜侵犯相关。miR-16和miR-519在肿瘤组织中的表达持续低于对照组，但在不同分级间或与复发无关。
研究结果也存在不一致之处。例如，关于miR-18a，有研究报告其在侵袭性和非侵袭性脑膜瘤中相较于对照组均显著降低，而另一些研究则观察到其表达随组织学分级升高而渐进性增加，在3级肿瘤中表达量约为两倍。
与复发和预后密切相关的miRNA
多项研究反复验证了部分miRNA与肿瘤复发或生存期的关联。miR-224-5p表达随组织学分级升高而增加，并且与更高的复发率和更低的生存率相关。miR-331-5p、miR-15a-5p和miR-146a-5p consistently与复发相关，其中miR-331-5p被证明具有独立的预后价值。此外，miR-29c-3p和miR-219-5p的表达降低与更高的复发率相关，而miR-190a则与较低的无复发生存期相关。
循环样本（血清与脑脊液）中的miRNA
在血清中，证据相对有限，但也发现了一些重复出现的模式。一个由miR-106a-5p、miR-219-5p、miR-375和miR-409-3p表达升高，以及miR-197和miR-224表达降低所组成的特征谱，在独立队列中得到了描述和验证。其他研究报道了多种血清miRNA的整体性降低以及miR-193a的特异性升高。循环miRNA，特别是miR-497和miR-219，在血清和脑脊液中展现了诊断潜力，可用于肿瘤分类。
在脑脊液（CSF）中，相关研究很少。有研究描述了miR-196a-5p、miR-10a-5p、miR-196b-5p、miR-199b-3p、miR-140-5p和miR-10b-5p的显著表达，并提出其可用于脑膜瘤评估。一致的是，miR-18a在侵袭性和非侵袭性脑膜瘤患者的脑脊液中水平均显著降低，且在侵袭性病例中降低更为明显。
通路富集分析
对研究中反复出现且具有统计学显著性的miRNA进行通路富集分析发现，这些miRNA显著富集于与致癌代谢和免疫调节相关的多条通路中。其中，miR-146a主要与核因子κB（NF-κB）通路相关，而miR-21则与间隙连接通路相关。此外，miR-16-3p在与病毒致癌作用相关的通路中也显示出统计学显著性的关联。这些发现提示，已鉴定的miRNA可能通过调控鞘脂代谢、硫代谢和脂肪酸代谢等代谢通路以及关键的信号转导通路，共同影响脑膜瘤的生物学行为。
讨论与结论
本系统评价识别出一组与脑膜瘤分级、复发和疾病进展 consistently 相关的miRNA，支持了它们作为临床生物标志物的潜在价值。其中，miR-21、miR-224-5p、miR-331-5p和miR-29c-3p在独立研究中最常与肿瘤复发和进展相关联。此外，循环miRNA如miR-497和miR-219在诊断和分级方面展现出潜力。
尽管这些发现颇具前景，但必须认识到当前证据的局限性。纳入研究存在显著的异质性，体现在样本类型（组织、血清、脑脊液）、检测平台、对照选择以及人群特征等多个方面。大多数研究为探索性，样本量有限，特别是高级别肿瘤病例较少，且缺乏独立的验证队列。
综上所述，本综述指出miR-21、miR-224-5p、miR-331-5p、miR-29c-3p以及循环miR-497和miR-219等是最有前景的脑膜瘤诊断、分级和复发监测的miRNA生物标志物。尽管存在方法学异质性，但这些发现在独立研究间的一致性支持了其转化潜力。生物信息学分析揭示了这些miRNA在代谢和生存通路中的汇聚，凸显了miRNA-代谢轴作为一个有前途的未来研究方向。然而，在临床应用之前，仍需进行大规模、标准化的研究并设立独立验证队列加以证实。
