甲硫氨酸循环重布线RNA甲基化的兼职功能：AHCY-FTO轴调控m6A及肿瘤发生的新机制

《Cell Research》：A moonlighting function: the methionine cycle rewires RNA methylation

表观遗传失调是癌症的标志，传统的甲硫氨酸代谢-SAM供给模式能否完全解释RNA甲基化（m6A）的调控？近期《Cell Research》研究揭示，甲硫氨酸循环酶AHCY以一种不依赖SAM的“兼职”方式，通过与ADO形成二聚体并抑制RNA去甲基酶FTO的活性，特异性上调脂质合成基因的m6A水平，从而驱动脂肪酸合成和肿瘤发生。这一发现革新了代谢与表观转录组互作的认知，并为靶向AHCY二聚化界面治疗癌症提供了新思路。

在细胞精密的调控网络中，RNA上的化学修饰如同一个个动态开关，精细调控着基因的表达。其中，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物信使RNA（mRNA）内部最丰富的修饰，由METTL3-METTL14复合物“书写”，被FTO和ALKBH5等“擦除器”去除，从而影响mRNA的剪接、稳定性和翻译。m⁶A的失调与多种癌症的进展密切相关。

长久以来，科学家们认为甲硫氨酸代谢主要通过产生通用的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）来为包括m⁶A在内的各类甲基化反应“供能”。SAM水平或SAM/SAH（S-腺苷同型半胱氨酸）比值的变化，会直接影响甲基转移酶的活性。然而，一个引人深思的现象出现了：尽管补充SAM可以挽救甲硫氨酸缺乏导致的组蛋白甲基化缺陷，却无法完全恢复mRNA的m⁶A水平。这强烈暗示，甲硫氨酸代谢可能还存在一条不依赖SAM的、未知的途径来调控RNA甲基化。这条潜在的“暗线”是什么？它又如何影响癌症的发展？这些问题构成了本研究探索的起点。

为了回答上述问题，廖凯（Liao, K.）等研究人员在《Cell Research》上发表了一项研究。他们综合利用了基于CRISPR-Cas9的代谢酶筛选、生物化学与结构分析、基因工程小鼠模型、肿瘤器官移植模型以及临床数据库分析等多种技术手段。其中，关键实验技术包括：利用CRISPR-Cas9文库筛选调控m⁶A的代谢酶；通过蛋白质互作分析和结构模拟揭示AHCY-ADO-FTO的复合物形成机制；构建肠道上皮细胞条件性敲除Ahcy的小鼠模型，并结合化学诱导（AOM/DSS）构建结直肠癌模型；使用源自患者的结直肠癌类器官进行原位移植肿瘤实验；以及对癌症基因组图谱（TCGA）等公共数据库进行生物信息学分析。

AHCY以不依赖SAM的方式正调控m⁶A甲基化

研究人员通过CRISPR-Cas9筛选，发现甲硫氨酸循环中的关键酶——腺苷同型半胱氨酸酶（AHCY）是m⁶A的强效正调节因子。敲低AHCY会显著降低m⁶A水平，且这种降低无法通过补充SAM或调整SAM/SAH比值来完全挽救，这首次证明了AHCY调控m⁶A存在一条不依赖SAM的途径。

AHCY-ADO复合物通过变构二聚化抑制FTO活性

机制上，甲硫氨酸代谢的产物之一——腺苷（ADO）直接结合AHCY，诱导其构象变化，促使其形成酶活性失活的二聚体。该二聚体作为一个“分子楔子”，插入RNA去甲基酶FTO的RNA结合表面，限制了FTO对其特定底物mRNA（含有VWDRACH基序，其中V=G/A/C，W=A/U）的结合能力，从而选择性抑制了FTO介导的去甲基化作用。

AHCY-FTO轴通过重编程脂质代谢驱动肿瘤发生

上述机制导致编码脂肪酸合成酶（如ACACA和SCD1）的转录本上m⁶A水平升高，mRNA稳定性增强，进而促进了新生脂肪酸合成、增加了单不饱和脂肪酸水平，并加速了肿瘤生长。功能丧失型的AHCY突变体（保留水解酶活性但失去二聚化或结合FTO能力）实验证明，正是AHCY这种非酶活性的“支架”功能重连了RNA甲基化，驱动了肿瘤发生。TCGA分析显示AHCY高表达与多种癌症（包括结直肠癌）的不良预后相关。在肠道上皮条件性敲除Ahcy的小鼠中，AOM/DSS诱导的结直肠癌肿瘤负荷减轻，且脂质合成关键酶ACC1的表达和细胞增殖标志物下降。在结直肠癌类器官原位肿瘤中，FTO的缺失部分逆转了Ahcy敲除所带来的代谢变化和肿瘤抑制效应，为AHCY-FTO轴在肿瘤发生中的作用提供了遗传学证据。

靶向AHCY二聚化界面具有治疗潜力

研究人员设计了一种能够破坏AHCY二聚化界面的肽段。该肽段可以削弱AHCY-FTO互作，降低脂质合成转录本上的m⁶A水平，减少脂滴积累，并抑制肿瘤生长，这为靶向该通路治疗癌症提供了概念验证。

本研究揭示了一种全新的机制：甲硫氨酸循环酶AHCY通过其“兼职”的支架功能，以不依赖SAM的方式，经由AHCY-ADO-FTO轴精确调控RNA甲基化，从而将细胞代谢与表观转录组调控直接联系起来。这一发现从根本上更新了人们对代谢如何控制RNA修饰的认识，即存在独立于甲基供体可用性之外的模式。它有助于解释FTO在不同癌症类型中看似矛盾的促癌或抑癌角色——其功能输出可能受到互作蛋白（如AHCY二聚体）和局部代谢物环境的调控，具有强烈的环境依赖性和底物特异性。此外，研究结果指明了AHCY二聚化界面作为癌症治疗新靶点的潜力，为开发靶向代谢酶“兼职”调控功能的疗法提供了新思路，有望与传统活性位点抑制策略形成互补。