《Nature Communications》：Cell-specific responses of Anopheles gambiae fat body to blood feeding and infection at single-nuclei resolution
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这项研究旨在解决按蚊脂肪体细胞多样性及其功能特异性尚不明确的问题。研究人员对冈比亚按蚊雌蚊腹部体壁脂肪体进行了单细胞核测序分析，识别出包括五个亚群脂肪细胞在内的主要细胞类型，揭示了它们在免疫和生殖中的不同分工。研究结果构建了首个按蚊脂肪体高分辨率细胞图谱，为理解蚊虫生理和传播病原体能力提供了新视角。
想象一下，小小的蚊子为何能成为疟疾等致命疾病的强大传播者？这背后，一个名为“脂肪体”的器官扮演着至关重要的角色。它相当于蚊子的肝脏和免疫系统的结合体，负责代谢营养、储存能量，并在抵御入侵病原体时冲锋陷阵。然而，长久以来，科学家们对这个器官的认识一直停留在“黑箱”阶段——我们知道它很重要，但却不清楚其内部究竟由哪些不同类型的细胞构成，这些细胞又是如何分工协作，以应对诸如吸血（血餐）和细菌感染等重大生理和病理事件的。这种认知的模糊，限制了我们深入理解蚊子生理，并针对其薄弱环节开发新型防控策略的能力。为了揭开脂肪体的细胞组成与功能之谜，一支研究团队对冈比亚按蚊的脂肪体展开了高精度的探索。
这项发表于《自然·通讯》的研究，其核心目标是绘制冈比亚按蚊脂肪体在单细胞分辨率下的细胞图谱，并解析其在血餐和免疫挑战下的动态响应。为了实现这一目标，研究人员主要运用了几项关键技术：首先，他们从雌性冈比亚按蚊的腹部体壁分离组织样本，并建立了包含不同生理状态（如未吸血、吸血后、细菌感染后）的样本队列。其次，研究采用了单细胞核RNA测序技术，对总计97,650个细胞核进行了转录组分析，这避免了单细胞悬液制备可能带来的细胞类型偏好性，尤其适合分析像脂肪细胞这样的大型细胞。最后，通过生物信息学聚类分析和差异基因表达分析，他们系统性地鉴定了细胞类型，并描绘了其在不同条件下的基因表达变化。
研究结果
1. 脂肪体细胞图谱揭示了七种主要细胞类型
通过分析97,650个细胞核，研究团队成功绘制了冈比亚按蚊脂肪体的单细胞核分辨率图谱，并鉴定出七种主要的细胞类型。其中，脂肪细胞占绝对主导地位（约85%）。研究人员进一步将脂肪细胞细分为五个功能各异的亚群：包括T1和T2两个基础亚群、一个代谢功能富集的T3亚群、一个组成性（即持续）表达免疫相关基因的免疫响应型T4亚群，以及一个仅在吸血后的雌蚊中发现的卵黄发生型T5亚群。此外，图谱中还包含了约占7.4%的固着血细胞、约占1.1%的绛色细胞以及其他少量细胞类型。这张高分辨率图谱首次系统性地揭示了按蚊脂肪体惊人的细胞异质性。
2. 不同细胞类型对细菌感染表现出特异性响应
研究分析了脂肪体在细菌感染后的转录组变化，发现免疫响应并非由单一细胞类型承担。虽然T4脂肪细胞持续高表达免疫基因，处于“戒备状态”，但细菌感染能广泛激活多种细胞类型的免疫相关通路。一个有趣的发现是，在免疫刺激后，绛色细胞中脂质生物合成相关酶的基因表达显著上调，提示这种传统上被认为主要参与解毒和脂代谢的细胞，也可能在免疫防御中扮演新角色。这些结果说明，脂肪体作为一个免疫器官，其防御功能是由不同细胞类型通过协同和特异化的方式共同完成的。
3. 血餐诱导脂肪体发生深刻的转录组重编程
吸血是雌蚊繁殖的必要环节，会引发机体剧烈的生理变化。研究发现，血餐后，脂肪体发生了广泛的转录组重编程。最显著的变化是卵黄蛋白原基因的强烈上调，这是为卵子发育提供营养的关键步骤。同时，与DNA复制相关的基因也同步上调，这表明脂肪细胞可能通过核内复制来增大细胞体积，以应对血餐后激增的生物合成需求。这些变化共同指向血餐诱导了脂肪细胞从基础代谢状态向支持繁殖的高度合成代谢状态转变。研究还通过空间定位发现，卵黄蛋白原的mRNA主要定位在靠近血淋巴一侧的脂肪细胞层的顶端区域，这种亚细胞定位的极性可能有利于其产物的快速分泌。
4. 揭示脂肪细胞亚群的功能特化
对五个脂肪细胞亚群的深入分析，揭示了它们在蚊虫生命活动中的功能分工。T1和T2代表了基础或静息态的脂肪细胞；T3亚群富集了多种代谢相关通路，可能是脂肪体执行常规代谢功能的主力；T4亚群则专职免疫监视与响应，其基因表达谱显示出持续的免疫激活特征；而T5亚群的出现与吸血事件严格耦合，是直接参与生殖投资（卵黄发生）的特化细胞群。这种功能特化解释了脂肪体如何能同时高效地管理能量储备、免疫防御和繁殖投资等多重任务。
结论与意义
本研究通过构建冈比亚按蚊脂肪体的高分辨率单细胞核转录组图谱，首次系统阐明了该器官的细胞组成复杂性。研究不仅鉴定出包括五个功能特异化亚群在内的主要脂肪细胞类型，还揭示了固着血细胞、绛色细胞等其他组分。更重要的是，研究动态地展示了这些细胞如何差异化地响应细菌感染和吸血这两大关键生物事件：免疫响应由包括专职免疫细胞（T4）在内的多种细胞协同完成；而血餐则驱动脂肪细胞发生代谢重编程和核内复制，特化出专司生殖的细胞群体，并精细调控卵黄蛋白原等关键基因的表达与定位。
这项工作的意义重大。在基础科学层面，它极大地深化了我们对蚊子脂肪体生物学功能的理解，从传统的器官整体认知推进到细胞类型和分子通路的精确解析，为昆虫生理学、免疫学和生殖生物学提供了宝贵的资源。在应用层面，该研究所揭示的特异性细胞亚群（如专职免疫的T4细胞、生殖相关的T5细胞）以及关键响应通路（如血餐诱导的代谢转换），为开发新型蚊媒防控策略提供了潜在的精准靶点。例如，针对这些关键细胞类型或通路的干预，有可能在不影响蚊子生存的前提下，特异性地破坏其传病能力或繁殖力，从而为控制疟疾等蚊媒传染病开辟新的思路。总而言之，这项研究为在细胞分辨率下理解并干预蚊媒疾病的传播奠定了坚实的基础。
