肠道CX3CR1+巨噬细胞稳态的维持：定义SIV感染猕猴治疗后控制的关键机制

《Nature Communications》：Maintenance of intestinal CX3CR1+ macrophage homeostasis defines post-treatment control in SIV-infected macaques

为解决实现停用抗逆转录病毒疗法（ART）后持久病毒缓解的挑战，研究人员开展了关于SIV感染猕猴治疗后控制（PTC）的机制研究。研究发现，保持肠道内CX3CR1high表型巨噬细胞稳态与成功的病毒控制、减弱的免疫活化以及更好的黏膜免疫调控有关，这为HIV治愈策略提供了潜在靶点与生物标志物。

　　

实现艾滋病（HIV）的功能性治愈，即在不依赖每日服药的情况下，患者体内病毒被长期抑制，是科学界梦寐以求的目标。然而，停用抗病毒药物后，潜伏的病毒库通常会迅速反弹，导致治疗失败。因此，寻找那些在停药后仍能自发控制病毒的“精英控制者”或“治疗后控制者”体内的保护性免疫机制，成为了研究的关键突破口。尤其是在肠道黏膜这片病毒大量复制和免疫细胞严重耗竭的主要战场，其免疫环境对全身的疾病进程有何深远影响，目前尚不完全清楚。

为了回答上述问题，一项发表在《Nature Communications》上的研究，利用致病的SIV（猴免疫缺陷病毒）感染雄性食蟹猴模型，深入探究了与治疗后控制（PTC）相关的黏膜和全身免疫特征。研究得出的核心结论是：肠道中一类表达高水平CX3CR1（CX3CR1^high）的巨噬细胞，其稳态的维持是区分能否实现治疗后控制的关键。这为理解HIV感染的免疫病理机制和开发新的治愈策略提供了全新的视角。

研究人员开展这项研究主要运用了以下几个关键技术方法：首先，他们建立了SIV感染的食蟹猴模型，并设置了治疗后控制器（PTC）和非控制器（Non-controller）的动物队列进行比较。研究综合运用了流式细胞术（FACS）来分析不同免疫细胞亚群（如巨噬细胞、CD4⁺T细胞、中性粒细胞）的表型和数量变化；通过免疫组织化学（IHC）技术观察肠道组织中的细胞定位和分布；利用液相芯片（Luminex）或多重细胞因子检测来量化血浆和黏膜组织中的炎症细胞因子水平；并通过定量PCR等技术测量组织中的病毒载量（SIV RNA）。

研究结果

慢性SIV感染破坏肠道巨噬细胞稳态，使其向促炎表型极化

研究发现，与未感染动物相比，慢性SIV感染显著扰乱了肠道固有层中巨噬细胞的稳定状态。具体表现为，表达CX3CR1的巨噬细胞整体比例下降，并且其表型从静息/调节性的CX3CR1^high状态，转变为促炎性的CX3CR1^low状态。这种CX3CR1^low的巨噬细胞高表达共刺激分子（如CD86）和归巢标记物，显示出典型的炎症活化特征。

巨噬细胞炎症极化伴随严重的黏膜免疫损伤和全身炎症

这种肠道巨噬细胞的炎症性极化与严重的黏膜免疫病理变化直接相关。研究中观察到，肠道内CD4⁺T细胞（辅助性T细胞）数量显著耗竭，同时中性粒细胞的活化水平升高。此外，这种局部的黏膜炎症还引发了全身性的细胞因子风暴，在血浆中检测到多种促炎细胞因子水平上升。

治疗后控制者（PTC）能维持CX3CR1^high巨噬细胞稳态和免疫调节环境

关键的区别出现在治疗后控制者（PTC）与非控制器之间。尽管都经历了感染和治疗，但PTC动物成功维持了肠道内CX3CR1^high表型巨噬细胞的丰度。这与未感染动物的状态相似。同时，PTC动物的肠道保留了更多的调节性CD4⁺T细胞（Treg），并且无论是黏膜局部还是全身系统的免疫活化水平都显著减弱。

CX3CR1^high巨噬细胞丰度与病毒控制和免疫健康呈负相关

进一步的相关性分析为CX3CR1^high巨噬细胞的功能提供了有力证据。研究发现，肠道中CX3CR1^high巨噬细胞的丰度，与组织病毒载量（SIV RNA）、T细胞活化水平以及促炎细胞因子浓度均呈显著的负相关。也就是说，这类巨噬细胞越多，病毒载量越低，免疫系统越平静。

研究结论与重要意义

该研究系统性地阐明，肠道CX3CR1⁺巨噬细胞的稳态是决定SIV感染后能否实现治疗后控制（PTC）的一个核心免疫学特征。慢性感染通常导致这类细胞向促炎的CX3CR1^low表型极化，驱动黏膜免疫破坏和全身炎症；而成功的治疗后控制则与维持或恢复CX3CR1^high调节性表型密切相关，这有助于保护CD4⁺T细胞、抑制过度免疫活化，从而创造一个不利于病毒反弹的微环境。

这项研究的重大意义在于：首先，它首次将肠道巨噬细胞的特定亚群（CX3CR1^high）确立为HIV/SIV感染背景下，黏膜免疫调节状态和治疗后控制潜力的一个关键生物标志物。这为在临床上识别可能实现停药控制的患者提供了新的潜在检测指标。其次，研究明确指出CX3CR1⁺肠道巨噬细胞是HIV治愈策略中一个极具潜力的干预靶点。未来的研究可以探索如何通过药物或免疫手段，特异地维持或扩增这一保护性细胞群体，从而在停药期间主动塑造一个抑制病毒复制的免疫环境，向功能性治愈迈出坚实的一步。