《Nature Communications》：Male obesity causes adipose mitochondrial dysfunction in F1 mouse progeny via a let-7-DICER axis
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【编辑推荐】男性肥胖如何影响后代健康？研究者聚焦父系肥胖与子代代谢异常的关系，发现肥胖雄鼠（F0）可将代谢异常通过精子微小RNA let-7d/e传递给子代（F1）。该miRNA能沉默DICER1，损害脂肪线粒体功能。这一过程在小鼠和人中保守，且父代减重可下调人类精子中HSA-LET-7D/E水平。研究揭示了精子miRNA调控子代线粒体功能的全新跨代遗传通路。
长久以来，遗传被视为一条从父母到子女的既定高速公路，信息通过DNA（脱氧核糖核酸）序列忠实地传递。然而，越来越多的证据表明，在遗传这条主路之外，还存在着错综复杂的“小路”，它们由不改变DNA序列的表观遗传修饰构成，同样深刻地影响着后代的命运。其中，父母的健康状况，尤其是代谢状态，如何影响后代，成为一个引人入胜又令人警醒的科学前沿。我们知道，母亲的孕期环境对胎儿发育至关重要，但父亲的贡献似乎仅限于提供一半的基因组。事实果真如此简单吗？近年研究发现，父亲的饮食、压力甚至肥胖，都可能影响其后代的代谢健康，但这种影响背后的具体“信使”和传递机制，一直笼罩在迷雾之中。
发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的一项研究，为揭开这层迷雾带来了关键突破。该研究团队关注到一个核心问题：父系肥胖究竟通过何种分子机制，将其代谢“记忆”传递给下一代，并损害后代的关键代谢器官——脂肪组织的功能？为了回答这一问题，研究人员开展了一系列严谨的实验，最终揭示了一个由精子微小RNA（microRNA, miRNA）let-7介导的、调控子代脂肪组织线粒体功能的跨代表观遗传轴。
研究者主要运用了以下关键技术方法：首先，他们建立了父代（F0）高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，并设置了体重恢复（减重）组进行对照；其次，利用RNA测序等技术分析了肥胖父代精子以及子代（F1）脂肪组织的基因表达谱，特别是线粒体相关基因；再者，通过显微注射技术，将特定的miRNA（let-7d/e）直接导入健康的受精卵，模拟父系肥胖的精子环境，观察其对子代表型的影响；此外，他们还采用了单细胞RNA测序技术，剖析了早期胚胎（囊胚期）单个卵裂球的代谢基因表达变化；最后，为了验证发现的临床相关性，研究团队收集了肥胖男性在生活方式干预减重前后的精液样本，分析了其中人类同源miRNA（HSA-LET-7D/E）的表达变化。
研究结果
父系肥胖可逆地影响自身及子代的代谢和脂肪线粒体功能
研究人员发现，高脂饮食诱导的肥胖雄鼠（F0）本身出现了代谢异常和脂肪组织线粒体功能受损。有趣的是，当这些肥胖雄鼠通过饮食干预成功减重后，其自身的代谢和线粒体功能得到恢复。然而，这种恢复并未惠及其子代。由肥胖父代所生的雄性后代（F1），即便自身饮食正常，也出现了葡萄糖耐受不良和脂肪组织中线粒体基因表达下降的表型，表明父系肥胖的负面影响被传递给了下一代。
精子miRNA let-7d/e是关键的跨代传递介质
为了寻找传递这种代谢“记忆”的信使，研究者将目光投向了精子中的非编码RNA。他们发现，在肥胖父代的小鼠精子以及父代和子代的脂肪组织中，微小RNA let-7d和let-7e（合称let-7d/e）的表达水平显著升高。进一步的机制探索表明，升高的let-7d/e会靶向并抑制一个名为DICER1的基因的表达。DICER1是细胞内处理miRNA前体的关键“处理器”，它的功能受损会导致包括线粒体功能相关基因在内的全局性miRNA加工异常，从而损害线粒体的活性。
let-7d/e显微注射可模拟父系肥胖表型
为了直接验证let-7d/e的因果作用，研究团队进行了一项关键实验：他们将let-7d/e模拟物（mimics）显微注射到来自健康父母的受精卵中。结果令人震惊，这些“被处理”的受精卵发育成的后代，竟然重现了父系肥胖子代的典型特征——葡萄糖耐受不良和脂肪组织线粒体基因表达抑制。这强有力地证明，精子来源的let-7d/e本身足以充当诱导跨代代谢异常的表观遗传信号。
let-7d/e在胚胎早期即损害氧化代谢
这种影响是从何时开始的？通过单细胞RNA测序对早期胚胎（囊胚）进行分析，研究人员发现，在显微注射了let-7d/e的胚胎卵裂球中，与氧化磷酸化和线粒体功能相关的基因网络表达已经受到抑制。这表明，父源let-7d/e在生命的最初阶段就已经开始重编程胚胎的代谢状态，为后续子代脂肪组织线粒体功能障碍埋下了伏笔。
人类证据：减重可下调精子中的HSA-LET-7D/E
这项发现是否具有临床意义？研究团队在肥胖男性中开展了验证。他们发现，通过生活方式干预成功减重的肥胖男性，其精液中的人类let-7同源物HSA-LET-7D和HSA-LET-7E（HSA-LET-7D/E）的表达水平显著下降。这一发现不仅将小鼠模型中的机制与人类生理联系了起来，更重要的是，它提示父代通过改善自身代谢健康（如减重），有可能主动降低向子代传递不良代谢信号的风险。
研究结论与意义
这项研究系统性地阐明了父系肥胖影响子代代谢健康的一条完整分子通路：肥胖父代的精子中富集了特定的miRNA（let-7d/e）；这些miRNA作为表观遗传信使进入卵子后，在子代个体中持续发挥作用，通过沉默关键的miRNA处理器DICER1，破坏脂肪组织的线粒体基因表达和功能，最终导致子代的代谢紊乱。
该研究的重大意义在于多个层面：首先，在科学认知上，它首次明确了精子miRNA let-7家族作为连接父代环境与子代代谢表型的关键桥梁，并揭示了其通过靶向DICER1调控线粒体功能的精确分子机制，将跨代遗传的研究从现象描述推进到了机制解析的新深度。其次，它挑战了“父系影响仅限于DNA”的传统观念，强调了父源配子中非编码RNA的重要生物学功能。最后，也是最具转化潜力的一点，该研究在人类数据中发现减重可逆转精子中不利miRNA的水平，这为通过干预父代孕前健康来改善子代长期慢病风险提供了直接的理论依据和潜在的干预靶点。它传递了一个充满希望的信息：父亲在孕育新生命前的健康选择，或许能成为馈赠给孩子第一份宝贵的健康礼物。
