《Nature Communications》：The genetic landscape of human functional brain connectivity
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为探究遗传变异如何影响大脑连接与健康，研究人员开展了一项大规模全基因组关联研究（GWAS），分析28，159人的高分辨率（82脑区）功能连接数据。结果发现，33%的功能通路差异可归因于常见遗传变异，并识别出影响全局连接组的5个关键基因（PAX8, EphA3, SLC39A12, THBS1, APOE）。这些基因与神经发育及心血管、认知表型相关，揭示了遗传对大规模脑组织及其健康意义的广泛影响。
我们的大脑是一个由不同区域协同工作的复杂网络。理解这个网络如何形成、以及它为何在人与人之间存在差异，一直是神经科学的核心问题。尤其是，遗传因素在其中扮演了何种角色？它仅仅是影响了个别脑区的功能，还是从根本上塑造了整个网络的架构？这些问题的答案，对于揭示大脑工作原理、理解认知能力差异以及解析神经精神疾病的根源至关重要。然而，以往的研究大多关注于大脑结构或局部功能的遗传基础，对于全局性的功能连接（functional connectivity）网络，其背后的遗传图谱依然模糊。
为此，一项发表在《Nature Communications》上的研究试图从遗传学角度，系统性地描绘人类功能性脑连接的完整图景。研究人员汇集了总计28，159名被试的大规模样本，采用高空间分辨率（覆盖82个大脑区域）的脑成像数据，构建了每个人详尽的功能连接网络。他们运用了“基于体素的全基因组关联分析”（voxel-wise GWAS， 一种常用于寻找遗传变异与特定表型关联的统计方法）思路，对总计3321条脑区间功能连接通路（pathways）的个体差异进行了遗传力估计和关联分析。
这项研究得出了几项关键发现。首先，遗传因素对功能连接的影响广泛存在。统计分析表明，常见遗传变异可以解释所有被检测功能通路中33%的个体差异，这说明我们的“大脑连线图”在相当程度上是可遗传的。其次，研究人员鉴定出了72个与功能连接差异显著相关的遗传位点。深入分析显示，这些遗传效应具有高度的“多效性”（pleiotropy），即单个遗传变异会同时影响多个、甚至广泛分布的大脑连接，而非仅仅作用于孤立的通路。这强烈提示，遗传因素是通过影响大脑整体性的组织原则来发挥作用的。
那么，是哪些基因在幕后主导这些变化呢？通过进一步的基因定位（gene mapping）和富集分析（enrichment analysis），研究成功将上述遗传信号汇聚到五个明确的基因上：PAX8、EphA3、SLC39A12、THBS1和众所周知的APOE基因。这些基因并非无名之辈，它们此前已被发现与多种大脑表型（phenotypes）相关。更值得关注的是，对这些基因功能的生物信息学分析揭示，它们共同汇聚于与“神经发育”（neurodevelopment）以及“心血管和认知特征”（cardiovascular and cognitive traits）相关的生物学过程。统计富集分析显示这两个方向的信号都非常显著（富集分析p值分别为3.0 × 10?6和1.6 × 10?5）。这意味着，影响我们大脑功能网络的遗传基础，与大脑早期发育程序以及日后心血管健康和认知能力所共享的生物学机制紧密交织在一起。
综上所述，这项研究清晰地表明，个体间功能性脑连接的差异具有显著的遗传成分，且这种遗传影响在整个大脑网络中广泛共享，而非局限于特定区域。研究鉴定出的五个关键基因，为理解遗传变异如何通过神经发育和共通的生理病理过程来塑造大规模脑组织、并进而影响认知功能与整体健康，提供了具体的分子靶点和统一的理论框架。它从一个全新的、系统性的角度，将微观的遗传变异、宏观的脑网络组织以及综合的健康表型联系了起来，深化了我们对“基因-脑-行为/健康”之间复杂关系的认识。
为开展此项研究，作者主要运用了几项关键技术方法。研究核心基于一个大规模、多队列的样本集合（Ntotal= 28，159 subjects）。在数据分析层面，首先采用了高分辨率（82个脑区）的静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）数据处理流程，以提取个体水平的功能连接矩阵。随后，研究应用了基于“质量性状”（mass-univariate）的全基因组关联分析（GWAS）框架，对每一条脑区间的功能连接强度进行遗传关联扫描。在获得显著关联信号后，通过基因定位分析（gene mapping）确定候选基因，并利用基因集富集分析（gene-set enrichment analysis）来揭示这些基因所参与的共性生物学过程。
研究结果
1. 功能连接中广泛的遗传贡献
通过计算，研究发现常见遗传变异平均可以解释个体间功能连接差异的33%。这一遗传力估计值表明，大脑功能网络的构建模式在很大程度上受到遗传因素影响。
2. 识别出全脑范围的遗传关联
研究共发现了72个与功能连接强度达到基因组水平显著关联的遗传位点。进一步的多效性分析揭示，这些遗传变异的影响广泛分布于整个连接组（connectome），而非特定于某个脑网络，支持遗传对脑网络全局属性施加影响的观点。
3. 汇聚于五个关键基因
通过系统的基因定位，上述遗传信号被映射到五个具有明确生物学功能的基因：PAX8、EphA3、SLC39A12、THBS1和APOE。这些基因均已有文献支持其与大脑相关表型存在关联。
4. 富集于神经发育及心血管/认知相关过程
对这五个基因进行的通路富集分析显示，它们显著富集于两类生物学过程：一是神经发育过程（富集分析p值最小为3.0 × 10?6）；二是与心血管特征和认知特征相关的生物学过程（富集分析p值最小为1.6 × 10?5）。这为遗传影响大脑连接提供了可能的发育和生理机制解释。
结论与讨论
本研究系统性地描绘了人类功能性脑连接的遗传图谱。核心结论是，个体在功能性脑连接上的差异具有可观的遗传性，且驱动这些差异的遗传因素表现出高度的多效性，即广泛地影响全脑网络的组织。研究成功地将这些分散的遗传关联信号收敛到五个具体的基因（PAX8, EphA3, SLC39A12, THBS1, APOE），它们构成了连接遗传变异与大脑功能网络架构的分子枢纽。
这些发现具有多重重要意义。首先，它证实了遗传因素在塑造大规模脑功能组织中的基础性作用，将脑连接组学（connectomics）与遗传学更紧密地联系起来。其次，鉴定出的基因为后续的功能机制研究提供了明确靶点。最后，也是最具启发性的一点在于，这些基因同时关联神经发育和成人心血管/认知健康，这暗示塑造我们大脑连接模式的遗传程序，可能与生命早期发育以及成年后维持脑健康、抵御认知衰退和心血管相关脑病变的生理机制存在深层次的共享通路。因此，这项研究不仅增进了我们对大脑个体差异起源的理解，也为从遗传和脑网络视角探索认知功能与整体健康的生物学基础开辟了新的交叉方向。
