《Nature Communications》：Bifidobacterium longum and prebiotic interventions restore early-life high-fat/high-sugar diet-induced alterations in feeding behavior in adult mice
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为探究生命早期不健康饮食对进食行为的远期影响及修复策略，研究人员以小鼠为模型，研究了早期高脂高糖饮食暴露如何造成成年期性别特异性的进食行为改变，并评估了益生元与益生菌干预的恢复效果。研究表明，早期不健康饮食导致了持续性的摄食紊乱，而通过靶向肠道菌群的干预（FOS+GOS或B. longumAPC1472）可分别通过重塑菌群或直接影响行为等不同机制，有效恢复这些异常，这为理解生命早期营养编程及开发相关干预手段提供了新见解。
在现代社会，不健康的饮食习惯，尤其是高脂肪、高糖的“西式饮食”，日益普遍，甚至在孕期和婴幼儿早期阶段也未能幸免。这种生命早期的营养暴露，就像一个隐秘的“编程师”，可能对个体未来的代谢健康和饮食习惯产生深远影响。然而，一个关键的科学问题悬而未决：生命早期不健康饮食导致的负面效应，是否会持续到成年？如果会，我们又能否在生命后期通过有效的干预手段来“重置”或修复这些不良影响？近年来，肠道微生物群作为连接饮食与大脑功能的重要桥梁，其调节作用备受关注，这为解答上述问题提供了全新的思路。
在此背景下，一项发表在《自然·通讯》上的研究为我们带来了重要启示。该研究聚焦于生命早期高脂高糖饮食对成年小鼠进食行为的持久影响，并创新性地探索了两种靶向肠道菌群的干预策略——益生元组合与特定益生菌——是否能够逆转这些不良效应。研究发现，仅在生命早期阶段暴露于高脂高糖饮食，即便在成年后体重恢复正常，仍会在小鼠大脑中留下深刻的“记忆”，导致下丘脑内与摄食调控相关的关键细胞数量减少，并引发性别特异性的代谢通路紊乱。更重要的是，研究证实了补充益生元或益生菌可以有效恢复这些异常，但两者通过截然不同的机制发挥作用：益生元主要通过大幅改变肠道菌群组成来恢复肠-脑通路功能，而益生菌则在几乎不改变整体菌群结构的情况下，更直接地改善了行为学表型。这些发现不仅揭示了生命早期不健康饮食影响的持久性和性别特异性，也凸显了基于肠道菌群进行精准干预的巨大潜力，为未来预防和治疗由早期不良饮食引发的长期健康问题提供了新的理论依据和策略方向。
为开展这项研究，作者综合运用了多项关键技术。研究采用了C57BL/6J小鼠，通过母鼠孕期和哺乳期及子代离乳后特定时间窗饲喂高脂高糖饲料，构建了生命早期饮食干预模型。在行为学层面，研究人员系统进行了食物偏好测试、糖精偏好测试，并利用PheCOMP系统精细解析了摄食与食物粉碎行为。在分子机制探索上，研究通过16S rRNA基因测序分析了肠道菌群组成与功能，利用非靶向代谢组学技术检测了血液代谢物谱，并采用RNA测序对下丘脑进行了转录组学分析。此外，还通过高效液相色谱测定了纹状体神经递质水平，并进行了腹腔葡萄糖耐量试验等代谢表型评估。
结果
微生物靶向干预以性别特异性方式改善生命早期高脂高糖饮食对成年进食行为的影响，并与双歧杆菌丰度增加相关
母鼠摄入高脂高糖饮食会导致体重增加，而补充益生元或益生菌可恢复此效应。在子代中，早期高脂高糖暴露会导致离乳后体重增加、摄食量增多以及独特的“食物粉碎”行为。补充B. longumAPC1472可减轻这些早期效应。尽管在5周龄后改为标准饲料使体重恢复正常，但早期饮食暴露的“后遗症”在成年期依然显现：成年小鼠对美味食物偏好增加，雌性小鼠对美味食物的摄入和粉碎行为均增多。益生元组合和益生菌干预能够减轻或恢复这些行为异常，且效果具有性别差异。此外，早期饮食还改变了成年雄性小鼠的糖精偏好，并影响了纹状体部分单胺类神经递质及其代谢物的水平。在代谢方面，早期暴露反而改善了成年雄性的葡萄糖耐量，而益生元干预可使之恢复正常。肠道菌群分析显示，早期高脂高糖饮食降低了子代肠道中双歧杆菌属的丰度，而益生元干预可恢复双歧杆菌丰度，益生菌干预则特异性增加了B. longum的丰度。
生命早期不健康饮食暴露对宿主及微生物源性代谢物产生持久的性别特异性影响
对成年小鼠血液代谢组的分析发现，早期高脂高糖饮食造成了性别特异的、持久的代谢改变。在雌性小鼠中，涉及的精氨酸、脯氨酸、嘧啶等代谢通路发生改变；在雄性小鼠中，β-丙氨酸、精氨酸和脯氨酸代谢以及赖氨酸降解等通路受到影响。色氨酸代谢通路在两性中均有改变趋势。益生元干预可恢复雌性小鼠精氨酸生物合成等通路，以及雄性小鼠的胆汁酸和类固醇激素生物合成通路。益生菌干预则恢复了雌性小鼠的谷胱甘肽代谢等通路。对肠道短链脂肪酸的检测发现，在5周龄时，早期饮食暴露显著降低了雄性小鼠所有检测的短链脂肪酸和支链脂肪酸水平，益生元和益生菌干预均可恢复其中乙酸的水平。对菌群功能的预测分析表明，在成年期，早期饮食改变了与多巴胺、色氨酸、脂肪酸代谢等相关的肠道菌群功能模块，而干预措施能够恢复部分模块的功能。
生命早期高脂高糖饮食对成年小鼠下丘脑转录组谱产生持久且性别特异的影响
早期饮食暴露对成年小鼠下丘脑的基因表达产生了深远且性别特异的长期影响，雌性小鼠受影响的基因数量远多于雄性。益生元或益生菌干预能以性别特异的方式恢复部分分子改变。通路富集分析显示，在雌性小鼠中，早期饮食改变了下丘脑中与G蛋白偶联受体信号、神经活性配体-受体相互作用、钙信号等相关的通路。在雄性小鼠中，则主要影响了癌症相关通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用等。干预措施能够恢复部分相关通路，例如益生菌恢复了雌性小鼠中与阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病相关的通路。
生命早期高脂高糖饮食持续减少成年小鼠下丘脑中表达摄食相关标志物的细胞
通过RNAscope原位杂交技术对下丘脑弓状核进行细胞水平定量，研究发现早期高脂高糖饮食显著减少了成年雌性和雄性小鼠下丘脑中表达关键摄食调控标志物（如POMC、GHSR、PNOC、NOD2）的细胞数量，且对雌性小鼠的影响似乎更为广泛，其表达瘦素受体的细胞也减少。这些细胞水平的改变可能是行为表型背后的神经基础。
微生物靶向干预通过不同机制恢复生命早期高脂高糖饮食的影响
最后，研究通过整合多组学数据并构建菌群-代谢物-基因网络，深入阐释了两种干预措施的作用机制。研究发现，益生元FOS+GOS的干预效果与其诱导的广泛菌群结构改变紧密相关。它恢复了因早期饮食而降低的双歧杆菌等有益菌丰度，并伴随血液代谢物（如精氨酸、胆汁酸）和相关代谢通路的恢复，进而影响了下丘脑的基因表达网络。相比之下，益生菌B. longumAPC1472的干预并未引起整体菌群结构的剧烈变化，但其恢复效果与行为学改善的关联更为直接。它特异地增加了肠道中B. longum的丰度，并可能通过调节特定代谢物（如色氨酸）或直接影响宿主生理，从而在细胞和分子水平上发挥恢复作用，最终校正异常行为。
结论与讨论
本研究系统揭示了生命早期高脂高糖饮食暴露可在成年小鼠中诱发持久且性别特异的进食行为与分子水平改变，即便后期饮食恢复正常。这一发现强调了生命早期是一个对环境因素极度敏感的“关键窗口期”，期间的不良饮食可能对神经代谢系统产生不可逆的“编程”效应。研究首次在同一个模型中平行比较并证实，针对肠道菌群的两种不同策略——益生元和益生菌——均能有效对抗早期不良饮食的远期危害，但它们遵循不同的作用模式：益生元主要通过“生态”策略，即重塑整体肠道微生物环境来发挥作用；而益生菌则更倾向于“信号”策略，即通过特定菌株及其产物直接与宿主对话。这种机制上的分野对于未来开发精准营养干预方案具有重要的指导意义。
该研究的成功发表凸显了从“肠-脑轴”角度理解早期营养编程的创新价值。它不仅仅证实了问题存在的严重性，更重要的是提供了通过微生物靶向干预进行修复的实证和机制线索。考虑到全球范围内肥胖、饮食失调等代谢性疾病发病率不断攀升，且不健康饮食模式日益低龄化，这项研究为预防和干预此类疾病，尤其是在生命早期采取营养策略以促进长期健康，提供了新的科学依据和充满希望的干预途径。
