《Nutrition & Diabetes》：The association between steatotic liver disease and chronic kidney disease: a meta-analysis and Mendelian randomization study highlighting metabolic comorbidities
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本综述通过荟萃分析与孟德尔随机化（MR）研究，系统探讨了脂肪变性肝病（SLD，涵盖NAFLD/MAFLD/MASLD）与慢性肾脏病（CKD）的关联。研究发现，观察性数据支持SLD与CKD风险增加相关，但MR分析未发现SLD对CKD的因果效应；相反，遗传预测的代谢因素（如BMI、血压、血脂等）是CKD风险的主要驱动因素。这提示，对SLD患者的临床管理应侧重于其伴随的代谢异常，以降低CKD负担。
引言
慢性肾脏病（CKD）是一个重大的全球健康问题，其主要特征是可能导致不可逆的肾功能丧失。脂肪变性肝病（SLD）是一个总括性术语，涵盖了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）以及代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）。这些疾病与肥胖、2型糖尿病（T2D）、高血压和血脂异常等代谢因素密切相关，而这些因素也是CKD的已知风险因素。尽管许多观察性研究表明SLD与CKD风险增加相关，但结果存在不一致，且潜在的因果关系尚不明确。本研究旨在通过更新荟萃分析和进行两样本孟德尔随机化（MR）分析，厘清SLD、相关代谢因素与CKD风险之间的关联及潜在因果作用。
方法
本研究采用了双管齐下的方法。
在荟萃分析部分，研究者系统检索了截至2024年11月5日的PubMed、Embase和Web of Science数据库，以纳入评估SLD（NAFLD、MAFLD或MASLD）与CKD风险关联的观察性研究。最终共有34项研究、涉及3,783,136名参与者被纳入分析。研究者使用随机效应模型汇总了比值比（OR）、相对风险（RR）和风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。研究异质性通过I2统计量评估，并进行了亚组分析和敏感性分析以探索异质性来源。
在孟德尔随机化分析部分，研究者采用了两样本MR方法，利用来自公开全基因组关联研究（GWAS）数据库的遗传变异作为工具变量。主要分析模型为逆方差加权（IVW）法，并辅以加权中位数法、MR-Egger回归和MR-PRESSO等方法进行敏感性分析，以评估结果的稳健性和潜在的多效性偏倚。研究探索了NAFLD以及一系列代谢因素（包括体重指数（BMI）、腰围、T2D、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C））与CKD风险的因果关联。
结果
荟萃分析结果
荟萃分析结果明确显示，SLD的三种定义均与CKD风险增加显著相关。
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MAFLD与CKD：横断面研究显示MAFLD患者CKD患病率更高（OR = 1.41, 95% CI = 1.07–1.84），队列研究显示其CKD发病率更高（RR = 1.64, 95% CI = 1.39–1.94；HR = 1.64, 95% CI = 1.39–1.94）。
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NAFLD与CKD：同样，NAFLD与较高的CKD患病率（OR = 1.19, 95% CI = 1.08–1.31）和发病率（RR = 1.66, 95% CI = 1.45–1.91；HR = 1.43, 95% CI = 1.31–1.55）相关。
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MASLD与CKD：两项队列研究的汇总结果显示，MASLD与CKD发病风险增加相关（HR = 1.34, 95% CI = 1.08–1.67）。
亚组分析按研究设计、种族、样本量、年龄、诊断方法和研究质量进行分层，结果基本一致，均支持上述正向关联。敏感性分析和发表偏倚检验表明结果稳健。
孟德尔随机化结果
与观察性结果形成对比的是，MR分析并未发现NAFLD对CKD风险存在因果效应（OR = 0.95, 95% CI = 0.79–1.16, P = 0.64）。
然而，遗传预测的多种代谢因素则显示出与CKD风险的显著因果关联：
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正向关联：BMI（OR = 1.15）、腰围（OR = 1.18）、SBP（OR = 1.39）、DBP（OR = 1.24）和TG（OR = 1.12）的遗传倾向与更高的CKD风险相关。
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负向关联：HDL-C的遗传倾向与较低的CKD风险相关（OR = 0.88）。
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边缘性关联：T2D显示出边缘显著的因果关联（OR = 1.05, P = 0.059）。
讨论
本研究整合了传统流行病学证据和遗传学因果推断方法，对SLD与CKD的复杂关系提供了新的见解。
观察性荟萃分析的结果与既往研究一致，证实了SLD（无论以NAFLD、MAFLD还是MASLD定义）患者发生CKD的风险显著升高。这强调了在临床实践中对SLD患者进行肾功能监测的重要性。
然而，MR分析揭示了更本质的机制。研究发现SLD（以NAFLD为代表）本身并非CKD的独立因果驱动因素。相反，一系列共同的代谢异常——包括肥胖（BMI、腰围）、高血压（SBP、DBP）、血脂紊乱（TG升高、HDL-C降低）——才是连接这两种疾病的核心桥梁。这些代谢因素具有独立的、遗传学支持的因果作用，能够增加CKD风险。
这一发现具有重要的病理生理学和临床意义。它表明，SLD和CKD更像是“代谢综合征”这棵大树上结出的两颗“果实”，它们共享胰岛素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激等共同的土壤。在SLD患者中观察到的CKD风险增加，很可能主要是由其伴随的代谢功能障碍所介导的，而非肝脏脂肪沉积本身直接损害肾脏。
本研究也支持了脂肪肝疾病命名从NAFLD向MASLD的演变。新的MASLD定义明确将代谢功能障碍纳入诊断核心，这更准确地反映了疾病的本质及其与CKD等代谢共病的内在联系。未来的研究需要针对MASLD本身进行GWAS和MR分析，以进一步验证其在因果网络中的位置。
研究的局限性包括观察性研究固有的混杂偏倚风险、MR分析中用于NAFLD的工具变量数量有限且解释力较弱，以及目前尚缺乏针对MASLD的大规模GWAS数据，阻碍了对其进行直接的MR因果检验。
结论
综上所述，脂肪变性肝病（SLD）与慢性肾脏病（CKD）之间存在显著的正向观察性关联。然而，孟德尔随机化证据表明，这种关联很可能并非因果关系，而是主要由二者共有的代谢风险因素（如肥胖、高血压、血脂异常）所驱动。因此，在临床管理上，对于SLD患者，应将其视为CKD的高危人群，但干预和风险控制的重心应置于对其伴随的代谢异常进行早期筛查和积极管理，这可能比单纯关注肝脏脂肪变性本身更能有效地预防CKD的发生与发展。
