《Biogerontology》：Circadian rhythms in aging and longevity: from molecular chronomics to translational gerontology
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《Biogerontology》本期特辑聚焦昼夜节律与衰老的交互作用。研究人员从分子计时组学、免疫衰老、神经退行性疾病、代谢及计算与转化等多视角开展研究，揭示了昼夜节律失调是衰老及老年疾病的驱动因素，而恢复节律稳态则有望延缓衰老进程。这些发现为开发基于节律干预的老年疾病防治策略奠定了理论基础。
时光流逝，每个人都会不可避免地走向衰老。伴随年龄增长，生理稳态逐渐衰退，机体对代谢、神经退行性、心血管及免疫疾病的易感性也随之增加。在过去二十年里，昼夜节律生物学作为一个核心整合框架，将环境时间信号与细胞、组织乃至整个机体的恢复力联系起来。研究表明，衰老与昼夜节律功能紊乱之间存在深刻的双向关联：衰老会削弱节律的振幅和同步性，而昼夜节律的破坏又会加速功能衰退和疾病易感性。那么，昼夜节律究竟如何影响衰老的进程？反之，衰老又如何作用于我们体内的生物钟？更重要的是，能否通过调节节律来促进健康老龄化，甚至延长寿命？为了回答这些关键问题，《Biogerontology》杂志集结了来自印度、中国、土耳其、巴西、台湾、日本和美国七个国家/地区的研究力量，推出了题为“昼夜节律与衰老和长寿”的特辑，汇集了16篇原创与综述文章，从分子计时组学、免疫衰老、神经退行性疾病、代谢、计算和转化等多个视角，共同阐释了昼夜节律调控作为衰老生物学中的一个统一性原则。
这些研究综合运用了多种关键技术与方法。在动物模型层面，研究涉及了雄性Wistar大鼠、APPxPS1敲入小鼠以及黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)等，用于探究中枢与外周生物钟在衰老过程中的变化。在分子与基因层面，技术包括基因表达分析（如检测生物钟基因、免疫相关基因、神经退行性疾病相关基因的节律性表达）、蛋白质水平检测（如淀粉样蛋白-β(amyloid-β)的节律分析）以及氧化应激标志物评估。计算生物学方法被用于建模衰老过程中昼夜节律同步性与周期的几何变化。在干预研究方面，涉及了生酮饮食、褪黑素(melatonin)给药、光周期喂养以及雌激素(estradiol)处理等非药物策略。此外，针对人类群体的研究则通过监测养老院中老年痴呆患者的睡眠-觉醒模式来评估其节律变化。
概念性进展：综述文章的视角
Jagota等人（2025）全面综述了衰老如何在行为、生理、生化和分子层面改变昼夜节律组织，将衰老与节律失调描述为一种“推拉机制”：时间一致性的崩溃加速衰老，而衰老又进一步 destabilizes（破坏稳定）生物钟系统(CTS)。该综述强调了性别特异性脆弱性、免疫衰老、皮质醇(cortisol)和褪黑素节律的激素性减弱，以及线粒体(mt)去同步化是衰老过程中节律恢复力未被充分认识的调节因子。
Dhaka等人（2025）和Verma等人（2025）则聚焦于将昼夜节律失调与神经退行性和代谢疾病联系起来的分子机制，重点关注了CLOCK-BMAL1、胰岛素/胰岛素样生长因子-1(insulin/IGF-1)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和去乙酰化酶(sirtuin)通路。这些综述指出，昼夜节律功能紊乱不仅仅是衰老的相关现象，更是年龄相关病理的机制性驱动因素。
Yuan等人（2025）深入探讨了生物钟调节因子在衰老和疾病中的双重角色，重点关注了CLOCK信号在细胞衰老中的作用。该综述强调了CLOCK在正常细胞中如何支持基因组稳定性和代谢稳态，但在癌症中可能被致癌程序所利用，说明了节律控制的 context-dependent（环境依赖性）本质。
实验与转化研究的见解
生物钟、神经衰老与神经退行性疾病
Sharma和Jagota（2026）的研究显示，在雄性Wistar大鼠中，生物钟、免疫和帕金森病(Parkinson's disease, PD)相关基因的节律失调早在中年时期就出现在视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)和黑质(substantia nigra, SN)中。值得注意的是，生酮饮食干预部分恢复了关键基因的节律性表达，这支持了饮食时间和代谢重编程作为维持节律完整性的有前景的非药物策略。
Buzinova等人（2025）揭示了在APPxPS1敲入小鼠中，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)易感脑区（如嗅球和小脑）的淀粉样蛋白-β(amyloid-β)昼夜节律出现区域性丧失，强化了昼夜节律失调可能是神经退行性病理的早期生物标志物和贡献者的概念。
免疫衰老与炎症的昼夜节律控制
Khan和Jagota（2025）证明，睡眠剥夺和衰老会协同破坏中枢和外周生物钟的昼夜免疫节律，其中SCN与肝脏和大脑皮层等代谢活跃组织相比显示出相对的恢复力。褪黑素差异性地恢复炎症节律的能力，强化了其作为 chronobiotic（节律调节剂）和免疫调节剂的作用。
代谢、进食时间与节律长寿
除了哺乳动物模型，多项研究利用果蝇来剖析连接节律调控、代谢和衰老的保守机制。Kawasaki等人（2025）、Pasam等人（2025）和Madamanchi等人（2026）揭示了代谢基因和离子通道在塑造睡眠、运动、心脏功能和寿命方面的年龄与组织特异性作用，强调了跨组织通讯和神经元对系统性衰老的控制。
Cardoso等人（2025）通过证明光期喂养和雌激素可以逆转卵巢切除术引起的代谢参数和肝脏生物钟基因表达的改变，探讨了性别特异性的昼夜节律衰老。他们的工作强调了激素环境在节律恢复力中的重要性。
模拟节律衰老与系统层面的见解
本期特辑也包含了创新的计算和理论视角。Myung等人（2025）通过改变振荡器耦合和异质性，为解释与年龄相关的昼夜节律周期和振幅变化提供了一个简洁的框架，将经典同步理论扩展到了衰老生物学。
Unal等人（2025）强调了褪黑素作为一种具有神经保护和节律调节特性的候选 geroprotective（老年保护）分子。Hassan等人（2025）通过将生物钟与胰岛素/IGF、mTOR和sirtuin通路联系起来，并将其视为可修改的长寿决定因素，扩展了这一讨论，并强调了限时进食和体育锻炼等生活方式干预在健康老龄化中的作用。
人类衰老、环境与昼夜节律失调
Kubota等人（2025）报告了居住在集体之家中的老年痴呆患者睡眠-觉醒模式的改变以及昼夜节律振幅和稳定性的降低，突出了可能加剧老年人群节律功能紊乱的环境和制度因素。
Yadav等人（2025）证明，夜间人造光(artificial light at night)甚至会在年轻动物中加速氧化应激和氧化应激标志物，这加强了对现代光照环境的公共卫生关切。
结论与讨论
综合来看，本期特辑中的研究成果牢固确立了昼夜节律作为衰老和长寿的主动且可修改的决定因素。跨越实验模型和与人类相关的情境，这些研究证明，昼夜节律失调会加速分子损伤、免疫失调、代谢失衡和神经退行性变，而维持或恢复时间秩序则可以减轻年龄相关的衰退。重要的是，这些发现将昼夜节律生物学超越了一个描述性框架，确立了时钟功能紊乱是衰老过程的机制性驱动因素，而非次要后果。
这一系列研究也指明了未来研究的关键方向，包括需要进行纵向人类研究、性别特异性和组织分辨的分析，以及在临床老年学中验证昼夜节律生物标志物。将分子时间生物学与系统层面方法、人类流行病学和 chronotherapeutic（时间治疗）干预措施相结合，对于将这些见解转化为实践至关重要。推进个性化时间医学——根据生命阶段、生物性别和环境背景量身定制——对于延长健康寿命和延迟年龄相关疾病的发作具有巨大的前景。
