《Cell Biochemistry and Biophysics》：dsDNA-Induced AIM2 Pyroptosis in Glomerular Endothelial Cells Aggravate Lupus Nephritis
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AIM2基因缺陷通过抑制DNA诱导的肾小球内皮细胞炎症小体激活，减少蛋白尿和肾脏损伤，并保护其他器官免受炎症损伤，为狼疮肾炎治疗提供新靶点。
摘要
双链DNA（dsDNA）在狼疮性肾炎（LN）中的作用机制尚未明确。细胞质中的DNA受体AIM2在黑色素瘤2中不存在，它能够启动炎性小体复合物的形成，促进gasdermin D（GSDMD）的降解，并在细胞质DNA的作用下触发细胞焦亡。在这项研究中，我们旨在探讨AIM2缺乏如何影响易患狼疮的小鼠模型中的LN。我们检测了健康个体和SLE患者的血清中dsDNA的水平。接下来，在AIM2敲低（AIM2-/-）小鼠和野生型（WT）小鼠中建立了pristane诱导的狼疮（PIL）模型。我们检测了蛋白尿、补体C3、IgG、肾脏组织病理学、肾脏中系膜细胞和内皮细胞的表达以及GSDMD的表达。随后，我们在体外培养了人脐静脉内皮细胞（HUVECs）并对其进行dsDNA刺激。之后，我们检测了乳酸脱氢酶（LDH）的释放情况，并评估了AIM2、caspase-1和GSDMD的表达水平。与健康对照组相比，系统性红斑狼疮（SLE）患者的dsDNA水平升高。此外，PIL小鼠肾脏中的AIM2表达水平也高于WT对照组。在体内实验中，我们发现AIM2敲低可以改善PIL小鼠的蛋白尿、补体C3和IgG水平以及肾脏损伤。有趣的是，我们发现PIL WT小鼠的肾小球中内皮细胞数量减少而系膜细胞数量没有变化，同时GSDMD表达增加；AIM2敲低可以恢复狼疮小鼠的肾小球内皮细胞数量并降低GSDMD表达。此外，我们还研究了阻断AIM2后狼疮小鼠的肺和脾脏损伤情况。数据表明，AIM2缺乏可以减轻肺部的炎症并减少脾脏的结构变化。在体外实验中，dsDNA刺激HUVECs后LDH释放增加，AIM2、caspase-1和GSDMD的表达也显著升高。这些结果表明，AIM2缺乏可以减轻PIL小鼠的肾脏损伤，这可能与其对DNA诱导的肾小球内皮细胞焦亡的抑制作用有关。此外，AIM2敲低还可以保护狼疮小鼠免受其他器官的损伤。总体而言，我们的研究为LN的治疗提供了新的方向。
双链DNA（dsDNA）在狼疮性肾炎（LN）中的作用机制尚未明确。细胞质中的DNA受体AIM2在黑色素瘤2中不存在，它能够启动炎性小体复合物的形成，促进gasdermin D（GSDMD）的降解，并在细胞质DNA的作用下触发细胞焦亡。在这项研究中，我们旨在探讨AIM2缺乏如何影响易患狼疮的小鼠模型中的LN。我们检测了健康个体和SLE患者的血清中dsDNA的水平。接下来，在AIM2敲低（AIM2-/-）小鼠和野生型（WT）小鼠中建立了pristane诱导的狼疮（PIL）模型。我们检测了蛋白尿、补体C3、IgG、肾脏组织病理学、肾脏中系膜细胞和内皮细胞的表达以及GSDMD的表达。随后，我们在体外培养了人脐静脉内皮细胞（HUVECs）并对其进行dsDNA刺激。之后，我们检测了乳酸脱氢酶（LDH）的释放情况，并评估了AIM2、caspase-1和GSDMD的表达水平。与健康对照组相比，系统性红斑狼疮（SLE）患者的dsDNA水平升高。此外，PIL小鼠肾脏中的AIM2表达水平也高于WT对照组。在体内实验中，我们发现AIM2敲低可以改善PIL小鼠的蛋白尿、补体C3和IgG水平以及肾脏损伤。有趣的是，我们发现PIL WT小鼠的肾小球中内皮细胞数量减少而系膜细胞数量没有变化，同时GSDMD表达增加；AIM2敲低可以恢复狼疮小鼠的肾小球内皮细胞数量并降低GSDMD表达。此外，我们还研究了阻断AIM2后狼疮小鼠的肺和脾脏损伤情况。数据表明，AIM2缺乏可以减轻肺部的炎症并减少脾脏的结构变化。在体外实验中，dsDNA刺激HUVECs后LDH释放增加，AIM2、caspase-1和GSDMD的表达也显著升高。这些结果表明，AIM2缺乏可以减轻PIL小鼠的肾脏损伤，这可能与其对DNA诱导的肾小球内皮细胞焦亡的抑制作用有关。此外，AIM2敲低还可以保护狼疮小鼠免受其他器官的损伤。总体而言，我们的研究为LN的治疗提供了新的方向。
