综述：神经炎症与RAMP1：外周和中枢神经系统在肿瘤进展中的作用

《Cell Biochemistry and Biophysics》：Neuroinflammation and RAMP1: the Role of the Peripheral and Central Nervous System in Tumor Progression

这篇综述深入探讨了CGRP（降钙素基因相关肽）及其受体调控蛋白RAMP1（受体活性修饰蛋白1）构成的神经-免疫-内分泌轴，如何通过调节血管功能、免疫应答和神经炎症来影响肿瘤进展与癌性疼痛。文章系统梳理了CGRP/RAMP1信号通路的分子机制、在中枢与外周神经系统中的作用，及其在肿瘤微环境中促进血管生成、免疫抑制和疼痛传递的具体途径。基于临床已有CGRP拮抗剂和单克隆抗体的可用性，文章强调靶向该轴是调节肿瘤进程和癌症疼痛的具有前景的转化策略。

　　

神经炎症与RAMP1：外周和中枢神经系统在肿瘤进展中的作用

CGRP与RAMP1：一对关键的信号调控搭档

Calcitonin gene-related peptide (CGRP) 是一种由感觉和交感神经纤维释放的神经活性肽，以其强效的血管舒张作用而闻名。它要发挥功能，必须与一个受体复合体结合，这个复合体由Calcitonin Receptor-Like Receptor (CLR) 和一种名为Receptor Activity Modifying Protein 1 (RAMP1) 的单跨膜辅助蛋白共同组成。RAMP1对于CLR从内质网到细胞膜表面的转运以及形成高亲和力的CGRP结合位点至关重要。它们的结合构成了一个关键的神经-免疫-内分泌轴，广泛参与神经炎症、疼痛感知和肿瘤进展的调节。

复杂的信号传导网络

当CGRP结合到CLR/RAMP1复合体后，会启动一系列精密的胞内信号传导。最主要的是经典的G_αs/cAMP/PKA通路：受体激活后，G_αs蛋白被激活，进而刺激腺苷酸环化酶（AC），产生第二信使环磷酸腺苷（cAMP），最终激活蛋白激酶A（PKA），引发一系列细胞反应，如血管平滑肌舒张。除了这条通路，CGRP受体还可以偶联其他G蛋白，如G_αi/o（可能抑制AC）、G_αq/11（激活PLC通路，导致细胞内钙释放）以及MAPK通路，从而影响细胞增殖、分化和存活。为了防止信号过度激活，受体复合体还会通过β-arrestin介导的内吞作用进行脱敏和内化，有趣的是，有证据表明内化后的受体在内吞体中仍能持续传递信号，这对疼痛信号的持续传导可能尤为重要。

神经免疫与血管信号调控的双重角色

CGRP/RAMP1轴在神经系统、血管系统和免疫系统的沟通中扮演着核心角色。在血管方面，CGRP是已知最强的血管舒张剂之一，其信号失调被认为是偏头痛病理生理学的起点。在免疫调节方面，CGRP的作用则具有“双刃剑”特性。一方面，它可以通过诱导肥大细胞脱颗粒释放组胺等介质，促进急性炎症反应；另一方面，它又能抑制树突状细胞的抗原呈递能力，并促使T淋巴细胞向抗炎性的Th2表型分化，同时诱导巨噬细胞向M2（修复型）极化，从而在慢性情境下表现出强大的抗炎和免疫抑制作用。这种复杂的调控网络构成了神经源性炎症的基础。

肿瘤微环境中的神经炎症：独特的战场

肿瘤相关的神经炎症已超越了其最初的保护功能，演变成一个支持肿瘤发生和恶性进展的微环境。在中枢神经系统（CNS）中，血脑屏障（BBB）的存在使神经炎症与全身性炎症显著不同。小胶质细胞和星形胶质细胞是CNS中的核心免疫细胞。小胶质细胞具有M1（促炎）和M2（修复）表型可塑性，其形态变化（分支收缩或延伸）直接反映其功能状态。星形胶质细胞则分为A1（神经毒性）和A2（神经保护）表型。在肿瘤环境中，这些被激活的胶质细胞会释放大量促炎因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6），不仅破坏BBB，允许外周免疫细胞浸润，还直接促进肿瘤细胞存活、抵抗凋亡和侵袭。TLR4/NF-κB、MAPK和NLRP3炎症小体是其中关键的信号通路。研究发现，肿瘤生长与大脑皮层和海马中IL-1β和IL-6等促炎细胞因子mRNA表达的增加直接相关，并先于明显的身体机能衰退出现，提示神经炎症可能是肿瘤病理生理学的早期事件。

RAMP1：神经炎症与肿瘤交互的关键调节器

RAMP1在神经元和胶质细胞中均有表达，是CGRP功能特异性的关键决定因素。在肿瘤的背景下，CGRP/RAMP1信号轴的作用尤为突出。临床前证据表明，该信号能促进血管通透性、细胞因子释放和血管生成，并可能与血管内皮生长因子（VEGF）产生协同效应。更重要的是，它深刻影响着肿瘤免疫微环境。

研究表明，肿瘤会诱导伤害性感觉神经元发生轴突新生，导致局部CGRP释放增加。这些CGRP会作用于肿瘤浸润CD8⁺T细胞上的CLR/RAMP1受体，通过cAMP/PKA通路改变其功能状态，导致T细胞耗竭（表现为PD-1⁺、LAG3⁺、TIM3⁺标志物增加），并减少TNF-α和IL-2等关键效应细胞因子的产生，从而削弱其杀伤肿瘤细胞的能力。相反，在RAMP1基因敲除的模型中，T细胞耗竭减轻，显示出更强的抗肿瘤活性。

外周神经系统与肿瘤：一场“亲密”的危险关系

外周神经系统（PNS）通过肿瘤神经支配和神经递质/肽的释放，直接参与调控实体肿瘤的生长和进展。研究表明，肿瘤能够“招募”感觉神经和自主神经（交感和副交感）纤维侵入肿瘤微环境（TME）。在胰腺癌等肿瘤中，瘤内神经的面积甚至大于癌旁组织，且与患者不良预后相关。这些浸润的神经纤维释放的化学物质作用于肿瘤细胞和基质细胞，产生深远影响。

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  感觉神经：释放CGRP和P物质（Substance P）。如上所述，CGRP抑制抗肿瘤免疫。P物质则可通过激活NK1R受体，经PI3K/Akt/mTOR通路诱导巨噬细胞向M2表型极化，可能助长免疫抑制性微环境。
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  交感神经：释放去甲肾上腺素（NE），通过激活肿瘤细胞上的α/β肾上腺素能受体，触发PKA/CREB、ERK等促生长通路，增强肿瘤增殖和运动能力。同时，NE还能促进内皮细胞分泌VEGF，加速血管生成。
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  副交感神经：其作用具有肿瘤类型特异性，在某些情况下可能抑制肿瘤生长。

针对CGRP/RAMP1轴的阻断，被证明可以恢复T细胞和树突状细胞的活性，减少肿瘤进展并增加免疫细胞浸润，这使其成为一个极具潜力的辅助治疗靶点。鉴于CGRP拮抗剂和单克隆抗体已在临床上用于偏头痛治疗，重新利用这些药物来调节肿瘤进展和癌症相关疼痛，是一条充满希望的转化医学路径。