支气管上皮来源的外泌体SLC6A14通过ZFP36L1/IL-8轴促进气道炎症和黏液过度分泌

《Functional & Integrative Genomics》：Bronchial epithelial-derived exosomal SLC6A14 promotes airway inflammation and mucus hypersecretion via the ZFP36L1/IL-8 axis

本研究揭示外泌体蛋白SLC6A14通过抑制RNA结合蛋白ZFP36L1增强IL-8 mRNA稳定性，加剧COPD患者气道炎症和粘液过度分泌，并证实外泌体介导的ZFP36L1/IL-8信号轴失衡是病理机制的核心环节。

　　

摘要

SLC6A14是一种来源于支气管上皮细胞的胞外蛋白。本研究旨在探讨胞外SLC6A14如何参与慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的气道炎症和黏液过度分泌。通过将正常人支气管上皮细胞（BEAS-2B）暴露于8%的香烟烟雾提取物（CSE）中48小时，建立了体外COPD模型。干预措施包括SLC6A14过表达、ZFP36L1过表达以及胞外体治疗。在体内实验中，通过长期暴露于香烟烟雾（CS）6个月来诱导COPD小鼠模型，并在最后2周给予胞外体。通过RT-qPCR、ELISA和Western blot检测炎症细胞因子和黏蛋白的分泌水平。利用HE染色、Masson染色、免疫组化和多重免疫荧光技术分析了肺组织病理、纤维化、杯状细胞增生和黏蛋白表达情况。SLC6A14在暴露于CS的小鼠肺部以及经过CSE处理的BEAS-2B细胞中的表达显著上调。无论是否经过CSE处理，其过表达都会在BEAS-2B细胞中引发炎症反应和黏蛋白表达。机制上，SLC6A14通过抑制RNA结合蛋白ZFP36L1来增强IL-8 mRNA的稳定性。相比之下，ZFP36L1过表达通过降低IL-8 mRNA水平减少了CSE引起的炎症和BEAS-2B细胞中的黏蛋白表达。从经过CSE处理的BEAS-2B细胞释放的胞外体（富含SLC6A14）会促进受体BEAS-2B细胞中的炎症和黏蛋白分泌。重要的是，从SLC6A14沉默和经过CSE处理的BEAS-2B细胞中分离出的胞外体显著缓解了暴露于CS的小鼠的气道炎症、杯状细胞增生、纤维化和黏液过度分泌。CSE刺激支气管上皮细胞释放富含SLC6A14的胞外体，而这些胞外体通过破坏ZFP36L1/IL-8信号轴加剧了COPD相关的气道炎症和黏液过度分泌。

图形摘要